Ipoglicemia grave: glucagone in polvere nasale approvato dalla Food and Drug Administration negli Stati Uniti

Ipoglicemia grave: definizione

L’ipoglicemia è un’emergenza medica e rappresenta una delle complicanze acute del diabete mellito (DM) [1]. Essa si caratterizza per la presenza di livelli glicemici inferiori ai valori fisiologici (soglia di allerta: 70 mg/dl) e si accompagna a segni e sintomi di attivazione del sistema adrenergico e di sofferenza cerebrale [1, 2].

Nel paziente con DM di tipo 1 (DMT1) e di tipo 2 (DMT2) l’ipoglicemia è il principale fattore limitante nella terapia farmacologica e può essere un evento potenzialmente fatale.
L’ipoglicemia viene definita grave quando si verifica un episodio che non può essere autogestito dal soggetto a causa di uno stato di coscienza alterato e richiede l’assistenza di un’altra persona [2, 3].

Trattamento dell’ipoglicemia grave
Il trattamento [3] delle ipoglicemie gravi è rappresentato da:

glucosio endovena in soluzioni ipertoniche dal 20 al 33% in presenza di accesso venoso
glucagone per via intramuscolare (i.m.) o sottocutanea.

L’alterato stato di coscienza controindica l’assunzione di carboidrati per os [3].
La somministrazione di glucagone non richiede la presenza di un professionista sanitario, ma rende necessaria l’istruzione dei familiari delle persone affette da DM, per evitare interventi inadeguati o inefficaci [4].
La formulazione attualmente disponibile in Italia – kit con siringa, polvere e solvente [5] – prevede la preparazione del prodotto prima della somministrazione. Il glucagone in polvere (1 mg) deve essere disciolto nel solvente per soluzione iniettabile prima di essere somministrato [5].
Uno studio [4] ha simulato una situazione di ipoglicemia grave che richiedeva la somministrazione di glucagone e ha evidenziato come non tutti i partecipanti siano stati in grado di somministrare il farmaco e solo alcuni abbiano iniettato l’intera dose [4].

Glucagone nasale: nuova formulazione negli Stati Uniti
A luglio 2019 negli Stati Uniti la Food and Drug Administration ha approvato una nuova formulazione di glucagone (3 mg) per via nasale, per il trattamento dell’ipoglicemia grave nei pazienti con DM [6]. Adulti e bambini a partire dall’età di 4 anni potranno beneficiare di questo trattamento. La formulazione in spray nasale può essere somministrata in situazioni di emergenza anche in caso di perdita di coscienza, poiché non necessita di essere inalata e l’assorbimento è non compromesso in caso di congestione nasale o di pregresso uso di decongestionanti.

Per la somministrazione è sufficiente inserire la punta dell’erogatore nella narice del soggetto in ipoglicemia grave e premere lo stantuffo del dispositivo fino a quando non scompare la linea verde, visibile prima dell’uso.
La Tabella 1 riassume le principali informazioni sul farmaco [7].

Tabella 1. Principali caratteristiche del glucagone in polvere nasale [7].

Dose	3 mg.
Somministrazione	Intranasale.
Controindicazioni	Feocromocitoma, insulinoma, ipersensibilità a glucagone o eccipienti.
Meccanismo d’azione	Aumento dei valori di glicemia per attivazione dei recettori epatici per il glucagone con degradazione del glicogeno e rilascio epatico di glucosio.
Avvertenze e precauzioni	Rilascio di catecolamine in pazienti con feocromocitoma, mancata efficacia in pazienti con insulinoma e con riserve di glicogeno epatiche deplete, ipersensibilità, reazioni allergiche.
Reazioni avverse più comuni (>10%)	Nausea, vomito, cefalea, irritazione delle prime vie aeree (rinorrea, fastidio e congestione nasale, tosse, epistassi), lacrimazione, irritazione oculare, prurito a naso, gola e occhi.
Interazione con altri farmaci	Beta-bloccanti (aumento temporaneo di frequenza cardiaca e pressione arteriosa), indometacina (possibile mancato rialzo della glicemia), warfarin (effetto anticoagulante potenziato).
Farmaco dinamica	Massimo aumento della glicemia dopo somministrazione: 140 mg/dl negli adulti, 138 mg/dl nei bambini (DMT1) da 4 a 8 anni, 133 mg/dL da 8 a 12 anni, 102 mg/dL da 12 a 17 anni.
Farmaco cinetica	Picco plasmatico in circa 15 minuti negli adulti e 15- 20 minuti tra i 4 e i 17 anni. Emivita di 35 minuti negli adulti e di 21-31 minuti tra i 4 e i 17 anni. Degradazione epatica, renale e plasmatica.
Conservazione	Temperatura ambiente.

Dopo l’uso del farmaco è indicato prendere subito contatto con i servizi d’emergenza. Si consiglia la somministrazione di carboidrati per os solo dopo che il soggetto ha ripreso conoscenza. Il dispositivo può essere utilizzato un’unica volta poiché contiene una singola dose di glucagone. In caso di mancata risposta dopo 15 minuti dalla prima dose è possibile ripetere la somministrazione, in attesa degli operatori sanitari.

Gli studi clinici [7] sono stati condotti in adulti con DMT1 e DMT2 e nella popolazione pediatrica con DMT1, mettendo a confronto la formulazione nasale con quella iniettiva. L’outcome primario di efficacia era rappresentato dalla proporzione di soggetti trattati con successo (aumento della glicemia a valori ≥70 mg/dl o incremento ≥20 mg/dl rispetto al nadir) entro 30 minuti dalla somministrazione. Il trattamento con glucagone nasale ha dimostrato una non-inferiorità rispetto all’iniezione i.m. nel 100% del soggetti adulti con DMT1 (Studio 1), nel 98.8% del soggetti adulti con DMT1 e DMT2 (Studio 2) e nel 100% dei soggetti in età compresa tra 4 e 17 anni (Studio 3).

Conclusioni
L’ipoglicemia grave è un evento potenzialmente fatale per i pazienti con DMT1 e DMT2. Il glucagone deve essere reso disponibile per tutti i pazienti con rischio significativo di ipoglicemia e l’adeguata istruzione dei familiari e delle persone che si prendono cura dei pazienti con DM è di prioritaria importanza. La disponibilità di una nuova formulazione nasale, seppur al momento limitata agli Stati Uniti, sembra rappresentare un notevole vantaggio nel supporto e nella cura dei pazienti con diabete mellito.

Bibliografia

[1] Faglia G, Beck-Peccoz P. Malattie del sistema endocrino e del metabolismo. 4^a Edizione, McGraw-Hill 2006
[2] Seaquist ER, Anderson J, Childs B, et al. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society. Diabetes Care 2013; 36: 1384-95
[3] Associazione Medici Diabetologi (AMD) – Società Italiana di Diabetologia (SID). Standard Italiani per la Cura del Diabete Mellito 2018. Disponibile in https://aemmedi.it/ e in http://www.siditalia.it/. Ultima consultazione 16 settembre 2019
[4] Yale JF, Dulude H, Egeth M, et al. Faster Use and Fewer Failures with Needle-Free Nasal Glucagon Versus Injectable Glucagon in Severe Hypoglycemia Rescue: A Simulation Study. Diabetes Technol Ther 2017; 19: 423-432
[5] Foglio Illustrativo: Informazioni per l’utilizzatore. GlucaGen 1 mg Polvere e solvente per soluzione iniettabile Glucagone. https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/. Ultima consultazione 16 settembre 2019
[6] Voelker R. Nasal Glucagon Approved for Severe Hypoglycemia. JAMA 2019; 322: 807
[7] BAQSIMI- glucagon powder. http://uspl.lilly.com/baqsimi/. Ultima consultazione 16 settembre 2019

Autore

Cristina Parrino

Specialista in Endocrinologia e Malattie del Metabolismo. Medico con esperienza nazionale e internazionale nella gestione clinica di pazienti con endocrinopatie, nella ricerca e nell’industria farmaceutica. Principali campi di interesse clinici e di ricerca: diabete mellito, obesità, approcci innovativi al trattamento dell’obesità, educazione terapeutica.