Inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9): divario tra linee guida e prescrivibilità in Italia

A lungo termine, l’allineamento dei criteri di rimborsabilità degli iPCSK9 con le nuove linee guida ESC 2019 porterà benefici in termini di riduzione degli eventi cardiovascolari e una diminuzione dei costi per multiple ospedalizzazioni e trattamenti.

Francesca Romana Prandi
U.O.C. Cardiologia, Università degli Studi di Roma Tor Vergata, Roma

Gli inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9) sono anticorpi monoclonali umani che si legano selettivamente alle molecole di PCSK9 circolante, impedendone il legame con il recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie degli epatociti, ed evitando così la degradazione del recettore delle LDL mediata da PCSK9. con conseguente aumento dell’uptake del colesterolo LDL (c-LDL) e una riduzione dei livelli di c-LDL sierico.

I trials clinici sugli iPCSK9

Lo studio FOURIER e lo studio ODISSEY OUTCOMES hanno confrontato gli iPCSK9 (rispettivamente evolocumab e alirocumab) associati a statine alla dose massima tollerata versus placebo associato a statine alla dose massima tollerata nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare, dimostrando una significativa riduzione del c-LDL (- 60% circa) e del rischio composito di eventi cardiovascolari maggiori (- 15-20% circa) nei pazienti trattati con gli iPCSK9.^1,2
La somministrazione degli iPCSK9 avviene mediante iniezione sottocutanea. La dose raccomandata è di 140 mg ogni 2 settimane o 420 mg una volta al mese per evolocumab e di 75 mg o 150 mg ogni 2 settimane o 300 mg una volta al mese per alirocumab. Non sono necessari aggiustamenti della dose –nei pazienti con più di 65 anni.^3,4

Nuove indicazioni dalle Linee guida ESC 2019

In occasione del congresso della Società Europea di Cardiologia (ESC) del 2019, sono state presentate le nuove linee guida sulle d, con alcune novità rispetto alle precedenti raccomandazioni del 2016. Nei pazienti a rischio molto alto (rischio di evento cardiovascolare fatale a 10 anni ³10%), per esempio, si è passati da un target di c-LDL <70 mg/dl nel 2016 a <55 mg/dl nel 2019, in associazione a una riduzione >50% rispetto al valore di c-LDL basale. Nei pazienti che presentano un secondo evento cardiovascolare entro due anni nonostante terapia medica massima tollerata con statine, si può considerare un target <40 mg/dl.

Gli iPCSK9 sono raccomandati in caso di mancato raggiungimento del livello target di c-LDL nonostante terapia con statine alla dose massima tollerata  più ezetimibe in prevenzione secondaria nei pazienti a rischio molto alto e in prevenzione primaria nei pazienti a rischio molto alto con ipercolesterolemia familiare (FH) associata ad un altro fattore di rischio cardiovascolare maggiore. Gli iPCSK9 possono inoltre essere considerati in prevenzione primaria nei pazienti a rischio molto alto senza FH. Inoltre, possono essere utilizzati in aggiunta all’ezetimibe nei pazienti che non tollerano le statine.

Infine, nelle sindromi coronariche acute (SCA), l’aggiunta degli iPCSK9 è raccomandata nei pazienti naive per statine al momento dell’evento acuto in caso di mancato raggiungimento del target di c-LDL dopo 4-6 settimane di terapia con statine alla dose massima tollerata più ezetimibe; inoltre gli iPCSK9 dovrebbero essere considerati nei pazienti con livelli di c-LDL non a target al momento dell’evento acuto nonostante già in terapia con statine alla dose massima tollerata più ezetimibe, iniziandoli precocemente subito dopo l’evento acuto, possibilmente durante il ricovero.

Profilo di sicurezza degli iPCSK9

Entrambi i farmaci, evolocumab e alirocumab, presentano un ottimo profilo di sicurezza. Le reazioni avverse comuni (cioè che interessano >1 soggetto su 100) sono nasofaringite e reazioni nel sito di iniezione. L’unica controindicazione è rappresentata dalla presenza di ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti (per esempio, per evolocumab occorre considerare che il cappuccio dell’ago contiene gomma naturale secca, un derivato del lattice).

Prescrivibilità e uso in Italia

L’AIFA ha autorizzato nel 2017 l’entrata in commercio degli iPCSK9 in classe A, con un costo per il SSN di circa 4700 euro per paziente/anno. Ogni regione identifica i propri centri prescrittori; nel Lazio, per esempio, sono presenti 19 centri prescrittori, ognuno con 4 medici prescrittori (cardiologi o internisti). La dispensazione del farmaco avviene esclusivamente attraverso la farmacia del centro prescrittore.

Con la Nota 13, l’AIFA ha definito i criteri per la prescrizione in regime di rimborsabilità SSN dei farmaci ipolipemizzanti. Soltanto dopo tre mesi di dieta e dopo aver escluso cause secondarie di dislipidemie, si può valutare l’inizio della terapia farmacologica ipolipemizzante.⁶ I pazienti a rischio cardiovascolare molto alto (SCORE >10%) in cui il target terapeutico (LDL <70 mg/dl) non sia stato raggiunto dopo l’utilizzo continuativo per almeno sei mesi di statine ad alta potenza alla dose massima tollerata in associazione a ezetimibe (o con sola ezetimibe in caso di intolleranza o controindicazione a statine), possono trarre giovamento dall’utilizzo degli iPCSK9.

Le indicazioni autorizzate dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) per gli iPCSK9 comprendono gli adulti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista e gli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata (IMA, ictus o arteriopatia periferica) in aggiunta alla dieta e alla correzione di altri fattori di rischio, in associazione a statine alla dose massima tollerata ed eventuali altre terapie ipolipemizzanti o in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti nei pazienti intolleranti alle statine o per i quali l’uso di statine è controindicato. In aggiunta, evolocumab è anche indicato negli adulti e negli adolescenti >12 anni con FH omozigote in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti.

Le indicazioni autorizzate e rimborsate dal sistema sanitario nazionale per gli iPCSK9 includono:

• in prevenzione primaria pazienti di £80 anni con FH eterozigote e livelli di c-LDL>130 mg/dl nonostante almeno 6 mesi di terapia con statine ad alta potenza alla dose massima tollerata in associazione all’ezetimibe, oppure con dimostrata intolleranza alle statine e/o ezetimibe;
• in prevenzione secondaria pazienti di £80 anni con FH eterozigote o ipercolesterolemia non familiare o dislipidemia mista con livelli di c-LDL >100 mg/dl nonostante terapia da almeno 6 mesi con statina ad alta potenza alla massima dose tollerata in associazione all’ezetimibe, oppure dopo una sola rilevazione di c-LDL in caso di IMA recente (negli ultimi 12 mesi) o eventi cardiovascolari (CV) multipli, oppure con dimostrata intolleranza alle statine e/o all’ezetimibe;
• soltanto evolocumab è indicato anche nei pazienti con età £80 con FH omozigote.

Nel 2017 in Italia complessivamente 2608 pazienti sono stati trattati con iPCSK9. Circa il 66% dei pazienti con malattia aterosclerotica coronarica (CAD) in terapia con statine alla massima dose tollerata non raggiunge il target e circa il 16% dei pazienti post IMA in terapia massimale con statine associate ad ezetimibe non raggiunge il target. Dunque, ipotizzando che il 20-30% dei pazienti con CAD in Italia necessiti di iPCSK9 per raggiungere il target, parliamo di circa 100.000 pazienti. Pertanto, se consideriamo i pazienti in prevenzione secondaria post IMA, nonché gli altri pazienti in prevenzione secondaria e i pazienti con ipercolesterolemia familiare, risulta che meno del 2% dei pazienti potenzialmente eleggibili hanno ricevuto il trattamento con iPCSK9 nel 2017.⁷

Dove nasce il divario tra linee guida e prescrivibilità in Italia?

Innanzitutto, la necessità di raggiungere un target più ambizioso, come prevedono le ultime linee guida ESC 2019, non ricade entro i limiti prescrittivi attualmente in vigore, che considerano nella Nota 13 AIFA per i pazienti a rischio molto alto un obiettivo di LDL <70 mg/dl.
Inoltre, nonostante non sia necessario un aggiustamento della dose nei pazienti >65 anni, i farmacI non risultano prescrivibili ai soggetti con più di 80 anni. Un altro importante limite è legato alle tempistiche: ai fini dell’eleggibilità sono necessarie tre determinazioni del profilo lipidico, eseguite a distanza di almeno 2 mesi. L’unica eccezione in cui è richiesta un’unica determinazione è nei pazienti con IMA <12 mesi o eventi CV multipli. Tuttavia non è prevista nello specifico la possibilità nei pazienti ad alto rischio di iniziare la terapia precocemente nelle SCA, già durante il ricovero, come da linee guida ESC 2019.

In aggiunta, nella Nota 13 non sono indicati criteri stringenti per la diagnosi di FH, determinando una significativa sottodiagnosi: secondo l’ultimo statement dell’European Atherosclerosis Society, in Italia l’FH è diagnosticata meno di 1 volta su 100. Inoltre, nella Nota 13 nella terapia dell’FH vengono indicate come prima scelta le statine a bassa potenza, che hanno una limitata capacità di raggiungere l’obiettivo terapeutico, difatti solo 1/20 pazienti con FH risulta a target.

Un altro importante limite della Nota 13 è la mancanza di una chiara definizione di intolleranza alle statine.
Un ulteriore dato da considerare è la disomogeneità nell’accesso alla prescrizione di iPCSK9 a livello delle diverse regioni. Esiste una correlazione tra l’accesso dei pazienti agli iPCSK9 ed il numero di centri prescrittori, il numero di unità operative e soprattutto il numero di medici prescrittori abilitati presenti nella regione stessa. Nel 2017, per esempio, la regione Lombardia, dove risiede il 16% della popolazione italiana, ha distribuito il 26% del consumo di questi farmaci, mentre l’Emilia Romagna, che corrisponde al 7,5% della popolazione italiana, ne ha distribuito soltanto il 3%⁷.

Infine, altri aspetti da evidenziare sono la scarsa considerazione da parte di alcuni clinici dei target e delle procedure necessarie a definire l’eleggibilità dei pazienti, e la ridotta aderenza terapeutica data dalla dispensazione effettuata esclusivamente a livello dei centri prescrittori.

Conclusioni

In conclusione, allineando i criteri di rimborsabilità di questi farmaci con le nuove linee guida ESC 2019, avremmo sicuramente un iniziale impatto economico sul SSN, ma a lungo termine guadagneremmo un grande beneficio grazie all’efficacia degli iPCSK9 in termini di riduzione degli eventi cardiovascolari, con conseguente diminuzione dei costi relativi a multiple ospedalizzazioni e trattamenti.

Bibliografia

1. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664. Epub 2017 Mar 17. PMID: 28304224.
2. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174. Epub 2018 Nov 7. PMID: 30403574.
3. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Disponibile in https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/ Ultimo accesso 8 febbraio 2021.
4. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Disponibile in https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/ Ultimo accesso 8 febbraio 2021.
5. Authors/Task Force Members; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2019 Nov;290:140-205. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.08.014. Epub 2019 Aug 31. Erratum in: Atherosclerosis. 2020 Jan;292:160-162. Erratum in: Atherosclerosis. 2020 Feb;294:80-82. PMID: 31591002.
6. https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1157936/Allegato-1_box-regolatorio_07.05.2020.pdf/9d7d73db-0fd3-419d-784a-b352fc0cae99
7. Nello Martini et al. Concept Paper sul Progetto inibitori di PCSK9: accesso e sostenibilità. I supplementi di politiche sanitarie n.1, 2019

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