Il COVID-19 ha avuto un impatto devastante anche sull’andamento delle sperimentazioni cliniche in tutto il mondo. Mentre è stata data priorità assoluta allo sviluppo di vaccini e a trial clinici per testare la safety e l’efficacia di nuove terapie o nuove indicazioni per terapie esistenti per COVID-19 [1], una buona parte degli studi clinici afferenti a altre aree terapeutiche è stata ritardata [2], bloccata o ha risentito [3] in maniera molto importante delle misure di quarantena per l’accesso agli ospedali e per una più ridotta disponibilità della classe medica.
La European Medicines Agency [4] e la Food and Drug Administration [5] hanno diffuso specifiche linee guida per la gestione delle sperimentazioni cliniche nel corso dell’epidemia in corso.
Negli Stati Uniti molte università e centri di ricerca hanno ridotto drasticamente tutte le iniziative [6] relative alle sperimentazioni cliniche, limitando il coinvolgimento del personale e le interazioni con i pazienti, con particolare attenzione dedicata in prevalenza alla gestione e manutenzione delle attività di laboratorio, in particolare per le sperimentazioni in vitro e pre-cliniche sugli animali. Nel supplemental material pubblicato a corollario di un articolo pubblicato su Journal of Clinical Investigation c’è una lista dettagliata con le azioni implementate in ciascuna struttura, con approcci più o meno restrittivi https://www.jci.org/articles/view/138646/sd/1
Impatto del COVID-19 sugli studi clinici
Al di là delle criticità legate alle misure restrittive per la mobilità, cui i pazienti hanno dovuto far fronte, ai timori relativi a possibilità di contagio presso le strutture ospedaliere cui fanno riferimento per la sperimentazione clinica, parte del personale medico e professionisti sanitari non è stato e non sarà disponibile come previsto in precedenza, essendo stato coinvolto su altre priorità legate alla pandemia. Ci sono state inoltre ripercussioni anche sulla supply chain, per quanto concerne le forniture di materiali di laboratorio e farmaci, con relative implicazioni.
Le criticità sono relative sia alla retention per il follow up dei pazienti già coinvolti in sperimentazioni cliniche sia al potenziale coinvolgimento di altri pazienti in nuovi trial clinici ancora non avviati.
In una survey [7] condotta negli USA a inizio marzo su 170 siti (tra cui scuole di medicina, centri di ricerca medica pubblici e privati nonché ospedali) presso i quali hanno luogo sperimentazioni cliniche, è stato rilevato che il 39% dei centri coinvolti prevede una minore disponibilità da parte dei pazienti nell’aderire a nuove sperimentazioni. Per quanto concerne invece i trial in corso, il 25% dei centri si aspetta una maggiore difficoltà da parte dei pazienti a rispettare le consegne e gli appuntamenti per le visite già previste.
L’importanza di modernizzare i clinical trials: gli Stati Uniti avanti nell’innovazione
Già nel marzo del 2019 l’allora segretario dell’FDA Scott Gottlieb [8] aveva messo l’accento sull’importanza di modernizzare gli studi clinici, attraverso la medicina di precisione e uno sviluppo più efficiente dei prodotti e servizi garantiti ai pazienti.
Tuttavia, mentre negli Stati Uniti i virtual trial sono diventati sempre più diffusi, anche prima del COVID-19, in Europa c’è stato un approccio più conservatore. Nel quadro della pandemia, le autorità competenti hanno messo l’accento su priorità differenti: la European Medicines Agency ha preferito dare priorità alla sicurezza dei pazienti per gli studi in corso, con l’indicazione di sospendere la sperimentazione piuttosto che autorizzare uno switch a tecnologie virtuali, con un riferimento agli organismi nazionali degli stati membri. Ad esempio, la Germania non consente l’utilizzo del consenso elettronico e non sembra ad oggi aver fornito indicazioni su come gestire l’acquisizione dei consensi durante il COVID 19.
Gli Stati Uniti invece hanno autorizzato l’inserimento di modifiche per la protezione del paziente con il coinvolgimento dei comitati etici per approvazione solo in un secondo momento. in particolare, l’utilizzo di piattaforme online per i patient reported outcomes (e-PRO) e le metodologie bring your own device (BYOD), che già si erano diffuse nel corso degli ultimi anni [9] anche prima di COVID-19, hanno potuto beneficiare di una notevole accelerazione.
Che cosa si intende esattamente per “virtual trial” o studio decentralizzato?
Lo studio clinico virtuale o decentralizzato, si intende un trial per il quale si riduce o si elimina completamente la necessità per i pazienti di accedere a strutture ospedaliere fisiche. Già da qualche anno sono diffusi strumenti e tecnologie che permettono di semplificare e di gestire le procedure per la gestione di uno studio clinico e in particolare [10]:
- eConsent – la possibilità di ottenere il consenso da parte di un paziente attraverso una piattaforma online;
- Bring Your Own Device (BYOD) – la possibilità per i pazienti di utilizzare un proprio dispositivo (tablet o cellulare), scaricando un’app, per trasmettere informazioni al centro di ricerca;
- Electronic Patient Reported Outcomes (ePRO) e Electronic Clinical Outcomes Assessment (eCOA) – strumenti che permettono di acquisire elettronicamente dati in provenienza da pazienti inclusi nella sperimentazione clinica (diari, valutazioni di esiti clinici;
- Telemedicina (video consulti) – la possibilità per i pazienti di interagire con i clinici attraverso colloqui video;
- Synthetic Control Arm: alcune aziende hanno sviluppato la possibilità di utilizzare un braccio di controllo sintetico [11] in studi clinici come alternativa all’utilizzo del placebo, attraverso l’utilizzo di dati di real world su base retrospettiva. Sostanzialmente il braccio di controllo con pazienti cui sarebbe stato erogato un placebo è sostituito da un braccio “virtuale” con “pazienti” reclutati esclusivamente attraverso l’analisi delle cartelle cliniche elettroniche (EHR Electronic Health Records).
L’esempio italiano del protocollo LuCApp per il tumore al polmone
Un team multidisciplinare afferente al Centro di Ricerche sulla Gestione dell’Assistenza Sanitaria e Sociale (CERGAS) dell’Università Commerciale Luigi Bocconi di Milano ha sviluppato un’app nel quadro di uno studio clinico multicentrico randomizzato e controllato su due bracci paralleli, che ha coinvolto 120 pazienti con diagnosi di tumore al polmone (small and non small cell cancer). In un braccio i pazienti riceveranno cure standard, nell’altro oltre allo standard of care, sarà chiesto ai partecipanti di utilizzare anche LuCApp.
Nel corso del periodo di cura, LuCApp permetterà agli sperimentatori di ricevere informazioni direttamente dai pazienti in maniera da poter effettuare un monitoraggio e una valutazione della severità dei sintomi, con l’invio automatico di un’alert ai clinici nel caso di superamento di specifiche soglie di rischio.
Sono da tener presente gli evidenti limiti di questo studio, ancora in corso, per il quale è stato per ora pubblicato solo il protocollo : è prevedibile un bias ascrivibile ai diversi livelli di familiarità nell’utilizzo di dispositivi mobili da parte dei pazienti, l’impossibilità di effettuare lo studio in cieco, nonché tipologie di risposte diverse in funzione dei diversi canali (app, carta, telefono) di somministrazione dei questionari.
Anche per gli studi clinici virtuali, il gap tra i paesi in via di sviluppo e quelli più ricchi è ancora molto ampio
In letteratura ci sono evidenze che documentano l’efficacia di queste tecnologie, che tuttavia finora hanno ancora una diffusione limitata. È necessario pertanto rivalutare più avanti l’affidabilità di tali strumenti una volta che ci sarà stata una adozione più capillare.
Ovviamente queste tecnologie sperimentali sono più facilmente implementabili nei paesi più ricchi, in cui le risorse economiche e l’accesso a internet non rappresentano un problema. Non è così, purtroppo, in molti paesi in via di sviluppo.
Il trial PALM (Repubblica Democratica del Congo) si è aggiudicato il riconoscimento in qualità di migliore Sperimentazione Clinica dell’anno 2020
Proprio in questo periodo si celebra la Giornata Mondiale degli Studi Clinici, in coincidenza con la quale viene proclamato il vincitore del Premio Internazionale bandito dalla Society for Clinical Trials (SCT) per il miglior trial clinico.Il trial PALM Pamoja Tulinde Maisha [12] (che in lingua Kiswahili significa “salvare vite insieme”) si è aggiudicato il riconoscimento in qualità di migliore Sperimentazione Clinica dell’anno 2020. Si tratta di uno studio clinico internazionale coordinato da ricercatori basati nella Repubblica Democratica del Congo, con l’obiettivo di identificare terapie sicure e efficaci per la cura dell’Ebola, il virus che causa la tristemente nota febbre emorragica.
Per chi fosse interessato, è possibile partecipare gratuitamente al webinar organizzato dalla Society for Clinical Trials previsto per il 20 maggio dalle 17 alle 18 ora italiana.
Per iscriversi: https://register.gotowebinar.com/register/1538273248641655055
Bibliografia
[1] Lythgoe, Mark P, and Paul Middleton. Ongoing Clinical Trials for the Management of the COVID-19 Pandemic in Trends in pharmacological sciences, S0165-6147(20)30070-5. 9 Apr. 2020, doi:10.1016/j.tips.2020.03.006
[2] Pagani R, Gallo A, Studi clinici randomizzati: analisi ad interim e interruzioni per futility. Le sperimentazioni dell’anticorpo monoclonale aducanumab per la cura dell’Alzheimer anche alla luce degli ultimi sviluppi del COVID-19, Medici Oggi30 aprile 2020 https://medicioggi.it/contributi-scientifici/studi-clinici-randomizzati-analisi-ad-interim-e-interruzioni-per-futility-le-sperimentazioni-dellanticorpo-monoclonale-aducanumab-per-la-cura-dellalzheimer-anche-alla-luce-degli-ul
[3] Saini, K. et al. Effect of the COVID-19 pandemic on cancer treatment and research in The Lancet Hematology 24 April 2020 https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30123-X
[4] EMA Guidance to sponsors on how to manage clinical trials during the COVID-19 pandemic https://www.ema.europa.eu/en/news/guidance-sponsors-how-manage-clinical-trials-during-covid-19-pandemic – ultimo accesso 13 maggio 2020
[5] FDA Clinical Trial Guidance During COVID-19 – YouTube https://www.youtube.com/watch?v=rXv41hYU_IY – ultimo accesso 13 maggio 2020
[6] M. Bishr Omary, et al. The COVID-19 pandemic and research shutdown: staying safe and productive in J Clin Invest. 2020 https://doi.org/10.1172/JCI138646
[7] Applied Clinical Trials 17 marzo 2020 Measuring the Impact of the COVID-19 Outbreak on Clinical Trials http://www.appliedclinicaltrialsonline.com/measuring-impact-covid-19-outbreak-clinical-trials?topic=224,227&CID=acttrends.2615766.APCT*%2520Applied%2520Clinical%2520Trials%2520Trends&eid=185569270&bid=2615766 – ultimo accesso 12 maggio 2020
[8] FDA Press Room 14 marzo 2019 Statement by FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on new strategies to modernize clinical trials to advance precision medicine, patient protections and more efficient product development https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-fda-commissioner-scott-gottlieb-md-new-strategies-modernize-clinical-trials-advance – ultimo accesso 12 maggio 2020
[9] Coons, S.J., Eremenco, S., Lundy, J.J. et al. Capturing Patient-Reported Outcome (PRO) Data Electronically: The Past, Present, and Promise of ePRO Measurement in Clinical Trials. In Patient 8, 301–309 (2015) https://doi.org/10.1007/s40271-014-0090-z
[10] Leveraging Decentralized Real-World Evidence (RWE) Data Collection Strategies During the COVID-19 Pandemic and Beyond, Evidera White Paper, Spring 2020 https://www.evidera.com/resource/pdf-leveraging-decentralized-rwe-data-collection-strategies-during-the-covid-19-pandemic-and-beyond/?doc=eyJyaWQiOiIyNCIsInBpZCI6MTE2NDJ9 – ultimo accesso 13 maggio 2020
[11] Medidata Synthetic Control Arm https://www.medidata.com/en/products-synthetic-control-arm – ultimo accesso 13 maggio 2020
[12] S. Mulangu et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics in N Engl J Med 2019; 381:2293-2303 DOI: 10.1056/NEJMoa1910993
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