Focus sulla vitamina D
La degenerazione maculare senile (Age-related Macular Degeneration, AMD) è attualmente una delle principali cause di ipovisione nel mondo occidentale.
Se per la forma essudativa (wet AMD; wAMD) oggi esistono delle opzioni terapeutiche, nessuna terapia attualmente è stata validata per la forma secca conosciuta anche come Atrofia Geografica.
La patogenesi dell’AMD riconosce molteplici fattori correlati, tra cui lo stile di vita e la dieta.
Gli studi clinici AREDS (3600 pazienti) e AREDS 2 (1940 pazienti), condotti negli Stati Uniti, hanno evidenziato come il trattamento supplementare con micronutrienti possa ridurre l’evoluzione dell’AMD di circa il 25%.
Nello studio AREDS, i volontari che assumevano un complesso contenente beta-carotene (15 mg), vitamina C (250 mg), vitamina E (400 IU), zinco (80 mg) e rame (2 mg) mostravano una riduzione del 25% della progressione della malattia, mentre nello studio AREDS 2 i pazienti che assumevano un complesso in cui erano aggiunti gli acidi grassi omega 3 non dimostrava una maggiore efficacia rispetto al complesso AREDS.
L’utilizzo di una supplementazione di micronutrienti è attualmente l’unica prevenzione nella gestione dell’AMD; perciò molti altri nutrienti vengono oggi testati per incrementare l’azione preventiva.
Attualmente, la vitamina D è un nutriente con una grande attenzione da parte della comunità scientifica e la carenza di Vit. D appare essere pandemica nella popolazione europea.
La vitamina D ha proprietà antinfiammatorie, antiangiogeniche, e immunomodulatoriee. Poiché i recettori della Vit. D sono espressi anche a livello retinico, si può ipotizzare un suo ruolo anche nei meccanismi che si oppongono allo sviluppo dell’AMD (Figura 1).
La vitamina D ha una struttura analoga agli ormoni steroidei; è prodotta nella cute durante l’esposizione solare come pro-ormone e poi trasportata tramite il sangue alle cellule-target, dove esercita la sua attività.

Per poter essere attiva, la Vit. D necessita di una modifica enzimatica che avviene a livello epatico e renale.
Una volta idrossilata (1,25 OH2 D3), la vitamina D agisce come ormone nella regolazione del metabolismo osseo, del calcio, e dei fosfati.
La sua attività è direttamente regolata da uno specifico recettore (Vitamin D Receptor; VDR ).
Sia il VDR che gli enzimi necessari per il metabolismo della vitamina D sono stati ritrovati in diverse cellule e tessuti del nostro organismo (intestino, cuore, stomaco, polmoni, pancreas, cervello, sistema immunitario).
Inoltre, la vitamina D sia direttamente, che indirettamente controlla circa 200 geni responsabili della proliferazione, differenziazione e apoptosi delle cellule.
Quindi la vitamina D, oltre al suo risaputo ruolo sul tessuto osseo, svolge anche azioni non classiche di: regolazione della secrezione ormonale, regolazione della funzione immunitaria, regolazione della proliferazione e differenziazione cellulare.
Abbastanza recentemente diversi studi hanno evidenziato la localizzazione del VDR e degli enzimi coinvolti nel metabolismo della vitamina D (CYP27B1, CYP27A1, CYP24A1) nell’occhio (coroide e retina), suggerendo quindi un possibile ruolo della vitamina D in alcune patologie oculari come la retinopatia diabetica (RD) e la degenerazione maculare senile.
Alcuni studi cross-sectional hanno evidenziato, in pazienti con diabete di tipo 1 e 2, una correlazione inversa tra i livelli di vitamina D e la gravità della retinopatia diabetica.

Alcubierre et al. hanno evidenziato come i livelli di vitamina D sono significativamente più bassi in pazienti con retinopatia diabetica, rispetto ai pazienti senza retinopatia diabetica.
Anche un recente studio epidemiologico svolto in Corea conferma la relazione inversa tra livelli circolanti vitamina D ed il grado di retinopatia diabetica.
Kaur et al. hanno riscontrato una forte associazione tra deficit di vitamina D e retinopatia diabetica, indipendentemente dalla durata del diabete e dai valori di emoglobina glicosilata (HBa1C) in pazienti adolescenti con diabete tipo 1.
La vitamina D gioca un ruolo anche nella patogenesi della stessa retinopatia diabetica, tramite la sua azione sul sistema immunitario, poichè riduce la produzione di citochine infiammatorie (TNF-α, TNF-ß, IL-6 e attivatore del plasminogeno) e inibisce l’espressione delle metallo-proteinasi (MMPS) coinvolte nello sviluppo della RD.
La conseguenza di bassi livelli di vitamina D è lo sviluppo della neuropatia ottica, dovuta a una riduzione dell’effetto neuroprotettivo che esercita la stessa vitamina D; infatti. bassi livelli circolanti di Vit. D sono stati riscontrati in pazienti con ridotto spessore delle fibre nervose retiniche (RNFL).
Nel 2007 Parekh et al. furono i primi a suggerire un ruolo della vitamina D nella patogenesi della degenerazione maculare senile, poiché evidenziarono dall’analisi dei dati dello studio NASHII (national third health and nutrition examination survay), che valori ridotti di Vit.D nel siero si associavano a presenza di drusen e rischio di early-AMD.
Lo studio coreano KNHANES invece suggerisce che la vitamina D possa avere un ruolo chiave nell’inibizione dello sviluppo della late-AMD.
Un recente studio retrospettivo, sempre coreano, ha dimostrato che l’incidenza di insufficienza di vitamina D era maggiore in pazienti con la forma neovascolare della degenerazione maculare senile (nAMD), biologicamente plausibile con le proprietà antineovascolari della stessa vitamina D.
L’indicazione che l’apporto nutritivo di Vit. D possa influenzare lo sviluppo dell’AMD è stata supportata anche da uno studio su pazienti gemelli omozigoti con differenti aspetti fenotipici di AMD, che ha dimostrato un grado meno accentuato di malattia nel gemello che assumeva una supplementazione di Vit. D.
Tale osservazione suggerisce come fattori nutrizionali (integrazione di vitamina D) possano influenzare lo sviluppo dell’AMD, anche in presenza di una suscettibilità genetica.
Mantel et al., eseguendo degli studi in vitro, hanno scoperto che la vitamina D inibisce i meccanismi angiogenetici secondo un processo dose-dipendente, dimostrando quindi un’azione antiangiogenica.
Tale azione può quindi inibire la progressione da AMD precoce a forma neovascolare, riducendo l’espressione del VEGF (Vascular Endothelian Growth Factor) e del PDGF (Platelet-Derived Growth Factor).
Come mostrato in altri tessuti, la vitamina D è anche un potente inibitore della fibrosi.
Infatti, Singh et al. hanno rilevato bassi livelli di vitamina D in pazienti con AMD e fibrosi sottoretinica, in accordo all’azione antiangiogenica, antinfiammatoria e antiossidante.
Le attuali linee guida raccomandano, in caso di insufficienza o deficit di vitamina D, l’utilizzo di supplementi e sebbene resti ancora molto discusso quale sia il corretto valore per il giusto benessere, circa il 40% degli individui della popolazione europea presenta valori di Vit. D considerati insufficienti dalle Società scientifiche.
Sicuramente altri studi clinici saranno indispensabili per confermare il livello di Vit. D da considerare adeguato per contrastare le malattie retiniche, ma allo stesso tempo oggi sappiamo che la supplementazione di Vit. D è ben tollerata e può essere considerata un’interessante opzione terapeutica nell’ambito delle malattie retiniche.
Bibliografia
- AgeRelated Eye Disease Study 2 Research Group
Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-RelatedEye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial. JAMA. 2013 May 15;309(19):2005-15. doi: 10.1001/jama.2013.4997. - Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) Research Group, Chew EY, Clemons TE, Sangiovanni JP, Danis RP, Ferris FL 3rd, Elman MJ, Antoszyk AN, Ruby AJ, Orth D, Bressler SB, Fish GE, Hubbard GB, Klein ML, Chandra SR, Blodi BA, Domalpally A, Friberg T, Wong WT, Rosenfeld PJ, Agrón E, Toth CA, Bernstein PS, Sperduto RD. Secondary analyses of the effects of lutein/zeaxanthin on age-related macular degeneration progression: AREDS2 report No. 3. JAMA Ophthalmol. 2014 Feb;132(2):142-9.
- Age-Related Eye Disease Study Research Group
A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol. 2001 Oct;119(10):1417-36. Erratum in: Arch Ophthalmol. 2008 Sep;126(9):1251 - Usluogullari CA, Balkan F, Caner S, Ucler R, Kaya C, Ersoy R, Cakir B. : The relationship between microvascular complications and vitamin D deficiency in type 2 diabetes mellitus. BMC Endocr Disord. 2015 Jun 25;15:33
- Taverna MJ, Selam JL, Slama G. : Association between a protein polymorphism in the start codon of the vitamin D receptor gene and severe diabetic retinopathy in C-peptide-negative type 1 diabetes.. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Aug;90(8):4803-8.
- Alcubierre N, Valls J, Rubinat E, Cao G, Esquerda A, Traveset A, Granado-Casas M, Jurjo C, Mauricio D. : Vitamin D Deficiency Is Associated with the Presence and Severity of Diabetic Retinopathy in Type 2 Diabetes Mellitus. J Diabetes Res. 2015;2015:374178. doi: 10.1155/2015/374178
- Kaur H, Donaghue KC, Chan AK, Benitez-Aguirre P, Hing S, Lloyd M, Cusumano J, Pryke A, Craig ME. : Vitamin D deficiency is associated with retinopathy in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2011 Jun;34(6):1400-2
- Parekh N, Chappell RJ, Millen AE, Albert DM, Mares JA. : Association between vitamin D and age-related macular degeneration in the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988 through 1994.Arch Ophthalmol. 2007 May;125(5):661-9
- Seddon JM, Reynolds R, Shah HR, Rosner B. Smoking, dietary betaine, methionine, and vitamin D in monozygotic twins with discordant macular degeneration: epigenetic implications. Ophthalmology. 2011 Jul;118(7):1386-94.
- Singh A, Falk MK, Subhi Y, Sørensen TL. : The association between plasma 25-hydroxyvitamin D and subgroups in age-related macular degeneration: a cross-sectional study. PLoS One. 2013 Jul 29;8(7):e70948
- Mantell DJ, Owens PE, Bundred NJ, Mawer EB, Canfield AE. : 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D(3) inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. Circ Res. 2000 Aug 4;87(3):214-20
- Kim EC, Han K, Jee D. : Inverse relationship between high blood 25-hydroxyvitamin D and late stage of age-related macular degeneration in a representative Korean population. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Jul 11;55(8):4823-31
- Zoppini G, Galletti A, Targher G, Brangani C, Pichiri I, Trombetta M, Negri C, De Santi F ,Stoico V, Cacciatori V, Bonora E.: Lower levels of 25-hydroxyvitamin D3 are associated with a higher prevalence of microvascular complications in patients with type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2015 Apr 24;3(1):e000058.