Lei è docente di Farmacologia Generale e Farmacoterapia nonché di Farmacovigilanza e Farmacoepidemiologia all’Università di Bari e parte del Collegio dei docenti del Dottorato in Scienze del Farmaco. Come vede l’evoluzione della formazione in farmacologia?
La formazione in ambito farmacologico rappresenta una pietra miliare dei corsi di laurea “biomedici”, quali medicina e chirurgia, farmacia, chimica e tecnologie farmaceutiche, biotecnologie farmaceutiche, nonché delle scuole di specializzazione postlaurea di area sanitaria. Abbiamo assistito negli ultimi anni ad incredibili evoluzioni del prodotto “farmaco” grazie ai progressi scientifici che hanno permesso di ottenere farmaci innovativi in grado di agire su bersagli complessi, di modificare il corso di patologie incurabili nonché prodotti di terapie avanzate come le terapie geniche e cellulari. Tutto ciò rende fondamentale la formazione in farmacologia nella sua accezione più ampia che parte cioè dai meccanismi molecolari e cellulari dei farmaci in relazione a processi patologici anche complessi, per andare progressivamente agli ambiti di appropriatezza d’uso, di medicina di precisione, nonché al monitoraggio del rapporto beneficio-rischio mediante la farmacovigilanza e la tossicologia. Ciò al fine di formare laureati con il necessario know-how farmacologico per operare in ambiti sanitari, industriali e regolatori. A ciò si affianca l’importanza della farmacologia nei percorsi di dottorato di ricerca per formare nuove generazioni di farmacologi con elevate competenze negli ambiti innovativi della ricerca sia essa pre-clinica finalizzata al drug discovery sia mirata alle metodologie di ricerca clinica e post-marketing. Queste ultime includono anche gli approcci di analisi di costo-efficacia e di dati complessi, che sono oggi fondamentali per le valutazioni farmacologiche in real-life a supporto di sicurezza e di sostenibilità delle terapie. In tal senso ritengo indispensabile avvantaggiarsi di strumenti didattici aggiornati per rafforzare, a partire dei percorsi accademici pre e post-laurea, le competenze farmacologiche in relazione al ruolo chiave dei farmacologi per la ricerca biomedica e per il sistema sanitario nazionale.
Quale è stato il suo contribuito all’istituzione del primo centro in Europa per indagini precliniche standardizzate e multidisciplinari per le distrofie muscolari? Quali sono stati i risultati più significativi di questo centro?
Mi sono sempre occupata di malattie rare, soprattutto in ambito neuromuscolare, fin dall’inizio della mia attività di ricercatrice. Da farmacologa ho vissuto la difficoltà nel processo di traslazione dei dati dal laboratorio all’uomo soprattutto per le malattie rare, dove il numero limitato di pazienti rende difficili, se non talvolta impossibili, gli studi clinici. Per questo, da circa vent’anni, ho cercato di mettere a punto un centro di ricerca mirato a studi preclinici “clinically-oriented” dove fosse possibile non solo validare i possibili bersagli farmacologici ma anche valutare, in modelli sperimentali predittivi, gli effetti di nuove terapie su end-point di rilevanza clinica in maniera robusta e riproducibile. Questo richiede una metodologia rigorosa insieme ad approcci multidisciplinari, la chiarezza nella distinzione tra end-point primari e secondari anche nel modello sperimentale e la riduzione di possibili bias, come l’aspettativa del ricercatore, mediante studi in cieco o mediante un disegno sperimentale rigoroso anche da un punto di vista statistico. È uno sforzo ambizioso e non sempre appagante, in quanto il rischio di risultati negativi, poco utili ai fini delle pubblicazioni in ambito accademico, è molto alto. Tuttavia, questo è un prezzo importante da pagare per evitare di esporre pazienti con elevato bisogno medico a farmaci non adeguatamente validati per la loro “clinical promise” a livello pre-clinico. I risultati più significativi del centro, oltre a quelli descritti nelle pubblicazioni scientifiche del mio gruppo sulla Distrofia muscolare di Duchenne e sulle canalopatie e che hanno permesso la migliore comprensione di alcuni meccanismi molecolari conseguenti ai difetti genetici primari e la validazione di nuovi possibili farmaci, sono stati quelli di creare un modello operativo riconosciuto dalla comunità scientifica internazionale in questo settore specifico, nonché quello di stabilire collaborazioni virtuose con aziende farmaceutiche e biotech per lo sviluppo di farmaci orfani per le malattie neuromuscolari. In alcuni casi i risultati hanno permesso alle aziende un chiaro momento decisionale nel percorso di sviluppo del farmaco, con una migliore ottimizzazione delle risorse, in altri casi si è arrivati al paziente, in altri si è anche scoperto nuove attività dei farmaci in studio con una riconsiderazione dell’ambito terapeutico di interesse.
Qual è il suo ruolo nel TREAT-NMD Advisory Committee for Therapeutics (TACT) e come contribuisce alla ricerca traslazionale di nuovi farmaci per patologie neuromuscolari rare?
Sono particolarmente legata al TACT nel quale ho avuto l’onore di essere coinvolta fin dalla sua istituzione nel 2009, prima come expert reviewer per gli aspetti preclinici e farmacologici, e successivamente come componente del Core Committee e quindi come Chair nel periodo 2019-2021. Il TACT è un modello unico di advisory board indipendente pensato per accelerare e rendere meno rischioso il processo di drug discovery nelle patologie neuromuscolari rare. È nato proprio dall’esigenza di ottimizzare gli sforzi della ricerca di terapie efficaci per queste patologie, grazie a panel di esperti multidisciplinari in grado di offrire linee guida e consigli su ogni specifico ambito della ricerca traslazionale. Il TACT si basa, come anticipato, sulla totale indipendenza del panel valutativo nei confronti dell’applicant (cioè il soggetto accademico o privato che sta sviluppando il farmaco e che si rivolge al TACT). Il panel viene selezionato sulla base delle specifiche expertise nella patologa di interesse e/o della tipologia di strategia terapeutica nonché sull’assenza totale di conflitti di interesse e prevede anche la partecipazione dei rappresentanti dei pazienti. Il lavoro di revisione si basa su identificare i possibili punti di debolezza del programma di sviluppo ed offrire consigli motivati per ridurre il rischio di fallimento, analizzando l’intero dossier di dati disponibili: dagli aspetti chimico-fisici e molecolari fino al disegno dello studio clinico proposto. Questo permette all’applicant di avere una visione generale ed incondizionata sulla solidità del proprio programma di sviluppo e sulle possibili strategie per risolvere eventuali debolezze prima dell’investimento di ulteriori risorse o prima di iniziare lo studio clinico sui pazienti. Si pensava che il TACT potesse essere uno strumento utile principalmente per applicant accademici, poco avvezzi al processo transazionale e di scale-up, ma di fatto abbiamo scoperto negli anni che i principali applicant sono proprio le aziende farmaceutiche e le biotech. L’apprezzamento verso le attività svolte è dimostrato dal fatto che alcune aziende si sono rivolte al TACT più volte per migliorare i propri percorsi di R&D nel settore delle patologie neuromuscolari e dal fatto che il modello è stato anche riprodotto in altri ambiti di patologie rare.
Come descriverebbe il suo approccio alla ricerca traslazionale, specialmente nel contesto delle malattie rare neuromuscolari? Quali sono le difficoltà maggiori e le opportunità più promettenti in questo campo?
Come già detto il rischio principale è quello di arrivare al paziente con dati non sufficientemente robusti. Per tornate all’argomento precedente, un’attenta analisi dei dati dei dossier presentati al TACT ha mostrato che molti programmi di ricerca traslazionale prevedevano la sperimentazione sui pazienti sulla base di dati pre-clinici o tossicologici incompleti o non robusti, sottolineando anche il ruolo “educativo” del TACT nel proporre modelli virtuosi di ricerca traslazionale. Naturalmente le difficoltà maggiori sono quelle legate a coniugare la necessità di rispondere “rapidamente” ad importanti bisogni medici non soddisfatti sfruttando le innovazioni scientifiche, con il basso livello di evidenze con cui molti dei farmaci orfani vengono approvati, spesso in maniera condizionata. Ricordiamo anche che i farmaci orfani sono spesso molto costosi, determinando importanti problemi di sostenibilità del sistema sanitario e di accesso; è quindi una priorità etica e socio-sanitaria quella migliorare la qualità dei dati di efficacia e sicurezza prima di arrivare al paziente. Probabilmente l’entrata in vigore nei prossimi anni del Joint Clinical Assesment a livello Europeo anche per le malattie rare, sarà un momento di svolta in questo ambito così difficile a cui bisogna arrivare preparati anche con una condivisione ampia della comunità scientifica su questi temi.
Quali sono le maggiori criticità che il settore farmaceutico deve affrontare oggi e come pensa che possano essere superate attraverso l’innovazione, anche grazie a iniziative come il Prix Galien?
Nonostante i numerosi progressi metodologici e scientifici sono ancora molti gli ambiti patologici con elevato bisogno medico. Sicuramente le malattie rare, per la loro specificità, numerosità e per le scarse conoscenze sui meccanismi patogenetici e sulla progressione, ma non dobbiamo dimenticare ambiti ancora orfani di terapie, tra tutti le patologie neurodegenerative e quelle oncologiche. Un’altra importante criticità è poi rappresentata dalla sfida per la lotta alla resistenza batterica, sicuramente una priorità di salute globale, ma con aspetti oggettivamente molto complessi dal punto di vista degli investimenti in innovazione. Il Prix Galien è una importantissima occasione per incentivare, con un riconoscimento prestigioso, le aziende farmaceutiche che investono in innovazione, soprattutto in relazione alla risposta a bisogni medici non soddisfatti. Negli ultimi anni abbiamo assistito a concorrenti con prodotti altamente innovativi in grado di modificare il decorso di patologie severe e complesse, e spesso la competizione è stata così elevata da portare la giuria ad assegnare ex-equo o menzioni speciali. Ritengo che puntare i riflettori sull’innovazione sia sempre e comunque un modo corretto per affrontare in maniera scientifica ed etica le criticità e le sfide ancora aperte in ambito di salute.
Quali sono le principali tendenze innovative nel campo farmacologico che ritiene più promettenti per il futuro, specialmente in relazione alle malattie rare neuromuscolari?
Le malattie rare neuromuscolari sono numerose, complesse, e spesso altamente disabilitanti con un elevato carico di sofferenza dei pazienti e delle famiglie. Le tendenze innovative sono tante e diverse a seconda della patologia di interesse. Sicuramente le terapie avanzate, mirate a risolvere il problema alla base della patologia e che includono le terapie geniche, cellulari e l’editing genomico così come le terapie a base di RNA quali gli oligonucleotidi antisenso, sono frutto dell’avanzamento continuo delle conoscenze scientifiche e delle biotecnologie tanto da diventare realtà terapeutiche innovative per alcune patologie rare, come l’atrofia muscolare spinale e offrire nuove speranze di terapie trasformative. Accanto a queste, però, non dimentichiamo anche le molecole di sintesi chimica, alcune con meccanismi d’azione molecolari precisi ed innovativi che permettono anche una più facile aderenza alle terapie e non da ultimo il riposizionamento di farmaci, anche grazie all’uso corretto di strumenti di intelligenza artificiale e di machine learning per studi in silico. Questi ultimi approcci, sfruttando il profilo farmacodinamico, farmacocinetico e tossicologico già noto di farmaci approvati per altre patologie o in avanzato grado di sviluppo può permettere un rapido utilizzo di farmaci per patologie orfane.
I giovani ricercatori si trovano spesso a dover affrontare difficoltà nel reperimento di fondi per i propri studi. Quali consigli darebbe a chi sta iniziando ora il proprio percorso di ricerca?
Questa è una domanda molto difficile perché occorre affrontare tematiche complesse che prescindono dalla motivazione e dalla preparazione dei ricercatori. Per fare buona ricerca serve un bravo ricercatore che però deve avere la possibilità di accesso a finanziamenti e questi devono innanzitutto essere disponibili, a livello regionale, nazionale e internazionale, e soprattutto essere equamente distribuiti. A volte basta guardare i risultati della distribuzione di fondi competitivi per rendersi conto che i finanziamenti si concentrano in alcune aree geografiche, per non dire in alcuni grandi centri di ricerca, mentre altre zone del Paese hanno maggiori difficoltà attrattive. Essendo una ricercatrice del Sud Italia so bene che questo non è frutto di mancanza di idee o di assenza di ricercatori motivati e di eccellenza. Purtroppo, però si crea un meccanismo di auto rinforzo in alcune realtà che prescinde dalla qualità del progetto di ricerca stesso, ma questa è una problematica che richiederebbe troppo tempo per un’analisi approfondita. Certamente, se crediamo nel valore della ricerca scientifica come base di conoscenza e di sviluppo sociale del nostro Paese, dovremmo garantire più ampie possibilità di finanziamento per i nostri migliori giovani, riducendo così anche la fuga di tanti cervelli. Allo stesso tempo, i nostri giovani devono anche comprendere che partecipare ad un bando competitivo è anche un grande sforzo che non sempre porta frutti immediati, ma vale sempre la pena di tentare e non perdere entusiasmo e curiosità anche a fronte delle difficoltà. Quindi quello che dico ai miei allievi e che mi sento di consigliare a tutti i giovani è di continuare a farsi contaminare dalle idee, a scrivere progetti, ad affrontare le sfide cercando di non farsi abbattere dai no. Difficilissimo ma possibile. Ovviamente un ruolo importante è anche quello dei mentori che sono chiamati al ruolo complesso di supportare la crescita dei giovani in maniera serena ed autonoma ma consapevole.
Come valuta l’importanza delle borse di studio assegnate ai giovani ricercatori durante il Prix Galien Italia? Qual è il ruolo di queste borse nel sostenere la carriera dei giovani talenti nel campo della farmacologia?
Sicuramente le borse di studio assegnate ai giovani ricercatori sono un aspetto fondamentale del Prix Galien. In un periodo in cui il precariato e la difficoltà di accedere a finanziamenti minano la vocazione dei nostri migliori giovani, la possibilità di questi premi, così come altri messi a disposizione dalle società scientifiche, rappresentano non solo un incentivo ma anche un modo per rafforzare il loro curriculum e la loro motivazione. Il lavoro del ricercatore è basato proprio sulla passione per questo lavoro meraviglioso ed importante, e poter contribuire a mantenere la passione e lo stupore che accompagna sempre ogni nuova scoperta ci aiuterà a trattenere le nostre migliori menti qui in Italia e a far sì che la ricerca di base ed applicata produca reale conoscenza. Questo è un dovere, soprattutto in un periodo come quello attuale in cui assistiamo purtroppo a continui attacchi alla scienza libera e rigorosa ed alla vera conoscenza.
