Considerando la sua esperienza come membro del comitato del Prix Galien Italia, come vede l’innovazione in ambito farmaceutico e il ruolo dei giovani ricercatori?
Ho trovato molto positiva l’esperienza di partecipare alla valutazione dei famaci candidati al Prix Galien Italia, in particolare per l’elevato grado di innovazione espresso dai farmaci che sono stati candidati. Mi ha favorevolmente colpito che in molti casi si è favorito lo sviluppo di approcci farmacologici che superino la classica interazione farmaco-recettore, ma determinano un approccio integrato di diversi sistemi biologici per indurre una risposta farmacologica più completa. Nello specifico, mi riferisco ai BITE o agli anticorpi bispecifici, o, ancora, alle terapie cellulari. Inoltre, il vero futuro dell’approccio farmacologico alle malattie è la medicina di precisione e la terapia personalizzata, riconoscibile nella ricerca di bersagli sempre più specifici per nuove molecole che siano in grado di correggere lo stato di malattia anche in patologie rare. In quest’ottica, ci tengo a rimarcare come la ricerca preclinica stia ri-acquisendo sempre maggiore rilevanza nello sviluppo di nuovi farmaci, garantendo l’identificazione di bersagli farmacologici innovativi, sia intesi come recettori o enzimi causa di malattia, sia identificando meccanismi di interazioni tra cellule o sistemi (si pensi alla modulazione “indiretta” di circuiti neuronali alterati in patologie psichiatriche). Grazie alle moderne tecnologie questi processi patologici riescono ad essere modulati con estrema precisione da nuove entità chimiche o da farmaci biologici. Un grosso impulso a queste ricerche è stato fornito dalle tecniche di coltura cellulare in 3D. In particolare, lo sviluppo di “organoidi” (mini-organi coltivati in laboratorio) anche derivati da biopsie derivate da pazienti, consente di testare farmaci su modelli più realistici rispetto alle colture cellulari tradizionali, consentono la valutazione della sensibilità farmacologica di tessuti (pensiamo ad esempio nel campo dell’oncologia) di uno specifico paziente, garantendo la somministrazione del farmaco più “giusto”. In questo scenario, I giovani ricercatori hanno un ruolo chiave, soprattutto come portatori nuove idee e nuove competenze tecnologiche nei laboratori. La loro creatività e capacità di innovazione stanno portando allo sviluppo di Start-up biotecnologiche basate su idee innovative che stanno contribuendo al trasferimento delle scoperte precliniche e delle nuove entità farmacologiche derivate all’applicazione clinica.
Quali sono, a suo parere, le aree terapeutiche emergenti che potrebbero beneficiare maggiormente del supporto e del riconoscimento del Prix Galien nei prossimi anni?
Sicuramente una delle aree terapeutiche che, dopo molti anni di assenza di innovazione farmacologica, ha mostrato i più significativi “segni di risveglio” è quella delle malattie neurodegenerative, in cui l’approvazione dei nuovi farmaci anti-amiloide ha per la prima volta consentito di avere a disposizione farmaci modificatori della malattia per l’Alzheimer. Eppure, nonostante gli entusiasmi iniziali, l’efficacia e la sicurezza di questi farmaci non sono ancora completamente definite, per cui il supporto e lo stimolo all’innovazione in questo campo, anche ricercando ulteriori nuovi bersagli e approcci farmacologici, è certamente un passaggio necessario per poter ottenere finalmente i farmaci necessari.
Anche la ricerca sulle malattie rare, ed in particolare di quelle su base genetica, sicuramente beneficerà del supporto e del riconoscimento del Prix Galien. Farmaci modificatori del genoma (basati sulla tecnica CRISPR-Cas9, o RNA terapeutico) o farmaci orfani potrebbero offrire cure per malattie finora considerate incurabili.
Un ulteriore campo, estremamente attuale, è quello della resistenza agli antibiotici, sia considerando nuove entità farmacologiche, sia nello sviluppo di farmaci che agiscono direttamente bloccando i meccanismi di resistenza batterica.
Infine, un’area terapeutica che ultimamente, dopo decenni, sembra essersi risvegliata, con l’identificazione di bersagli molecolari innovativi, è quella della salute mentale e della psichiatria di precisione. In questo campo gli approcci farmacologici fino ad ora disponibili hanno il limite di non essere efficaci in tutti i pazienti, con una percentuale elevata di soggetti refrattari alle terapie. In particolare, i nuovi trattamenti farmacologici basati su molecole ad attività psichedelica, quali la ketamina o la psilocibina, stanno emergendo come trattamenti potenzialmente efficaci per la depressione maggiore e il PTSD; tra i componenti di questa classe va ricordata l’esketamina che è già stata approvata per le forme di depressione farmaco-resistente. Anche per la schizofrenia è recente lo sviluppo del primo composto ad azione su un bersaglio molecolare diverso dai farmaci tradizionali ad azione anti-dopaminergica. In particolare, la xanomelina agonista dei recettori muscarinici dell’acetilcolina M1 e M4, associata al trospio cloruro per ridurre gli effetti indesiderati periferici, è il primo farmaco approvato (per ora solo dal FDA) per la schizofrenia in grado di esercitare la sua azione farmacologica modulando l’attività di recettori diversi da quelli del sistema dopaminergico.
Il sostegno del riconoscimento del Prix Galien in tutti questi ambiti potrà garantire un ulteriore sviluppo della ricerca farmacologica in queste aree strategiche, aprendo la strada all’identificazione di ulteriori target molecolari innovativi per ottenere molecole che possano risultare efficaci nel maggior numero possibile di pazienti.
Come valuta l’importanza della collaborazione tra il mondo accademico e l’industria farmaceutica per promuovere l’innovazione e tradurre i risultati della ricerca di base in nuove terapie per i pazienti?
Ovviamente la collaborazione tra l’università e l’industria farmaceutica è fondamentale per la traslazione clinica dell’innovazione scientifica e trasformare la ricerca di base in terapie efficaci. Infatti, nelle università sono presenti le conoscenze e le competenze specialistiche per l’identificazione delle alterazioni molecolari cause di malattia e delle entità chimiche e/o biologiche in grado di modificarne l’attività, ma spesso mancano le risorse finanziarie, le competenze tecnologiche e le conoscenze regolatorie necessarie per sviluppare, testare e commercializzare nuovi farmaci. Tutte queste risorse, al contempo, possono in molti casi essere messe a disposizione dalle aziende farmaceutiche. Solo l’instaurarsi di sinergie in questo campo può accelerare la traslazione dei risultati della ricerca dal laboratorio al letto del malato anche attraverso partnership riguardo l’uso di tecnologie avanzate, come l’intelligenza artificiale e la biologia computazionale. Infine, anche la formazione di giovani ricercatori troverebbe giovamento dalla formazione in ambienti misti accademico-industriali, favorendo lo sviluppo di figure professionali con competenze trasversali.
Quindi, in un “mondo ideale”, la collaborazione tra il mondo accademico e l’industria farmaceutica dovrebbe rappresentare il pilastro fondamentale della ricerca e sviluppo in ambito farmacologico. Tuttavia, spesso persistono ancora significativi ritardi in questo rapporto, spesso legati a un approccio alla ricerca di vecchio stampo, che fatica ad evolversi. Da un lato, il mondo accademico continua a nutrire riserve nei confronti del possibile sviluppo industriale delle proprie scoperte, temendo che il legame con l’industria possa compromettere l’integrità della ricerca o limitarne la libertà scientifica. Inoltre, in molti casi, le istituzioni accademiche non dispongono di competenze sufficienti per la valorizzazione dei risultati della ricerca tramite strategie di protezione brevettuale adeguate. Questo rende difficile il trasferimento tecnologico e l’eventuale applicazione commerciale delle innovazioni ottenute. Dall’altro lato, le aziende farmaceutiche spesso faticano a cogliere il potenziale applicativo delle ricerche cosiddette “di base”, che vengono spesso considerate troppo distanti dalle esigenze del mercato e dallo sviluppo economico, per cui viene sottovalutato il valore strategico di un’interazione più strutturata con l’università. Questo porta a una dispersione di opportunità che, con un rapporto più costante e aperto, potrebbero invece tradursi in nuove terapie. Superare questa separazione tra accademia e industria è essenziale per rendere più efficiente il processo di innovazione nel campo della ricerca farmacologica.
Sicuramente negli ultimi anni notevoli passi avanti sono stati fatti ed il gap culturale tra queste realtà, tra loro complementari, comincia ad essere colmato. Esempi di collaborazione efficace tra ricerca e industria sono sempre più frequenti e questo non potrà che avere risvolti positivi, non solo nell’accelerare la trasformazione di molecole sperimentali in cure migliori per i pazienti, ma anche come volano per la crescita economica e la competitività del nostro Paese.
In qualità di Professore di Farmacologia all’Università degli Studi di Genova, nel tempo, come sono stati coinvolti i giovani ricercatori nei progetti di ricerca del suo Dipartimento?
La difficoltà nel coinvolgere i ricercatori più giovani nelle attività di ricerca dei Dipartimenti Universitari come ricercatori indipendenti, rappresenta da sempre un grosso limite nello sviluppo della ricerca accademica, e non solo in Italia. Infatti, anche per la difficoltà di accesso ai finanziamenti pubblici e privati per la ricerca, è sempre stato molto difficile per un giovane ricercatore avviare un laboratorio indipendente fin dalle prime fasi della sua carriera.
Per fortuna qualcosa sembra iniziare a cambiare negli ultimi anni. L’Ateneo genovese ha bandito dei finanziamenti per giovani ricercatori per progetti “curiosity-driven” (cioè, per esplorare idee progettuali indipendenti dalle attività precedentemente svolte, ma, appunto sviluppate sulla base della curiosità scientifica del ricercatore) che hanno consentito l’avvio di attività di ricerca indipendenti da parte di giovani ricercatori. Purtroppo, negli ultimi due anni questi sono stati sospesi per motivi di bilancio causati dai continui tagli governativi ai bilanci universitari, ma si spera che possano essere presto riattivati. Al contempo però, come Dipartimento di Medicina Interna dell’Università di Genova, abbiamo deciso di distribuire ai Ricercatori il 40% del Fondo per la ricerca di Ateneo, in 3 grants dipartimentali, basati sulla valutazione della produzione scientifica, che, anche se limitati dal budget disponibile, sono tali da garantire l’avvio di una ricerca indipendente dei giovani ricercatori, su cui potersi basare per applicazioni successive a finanziamenti nazionali e internazionali.
Considerando la sua esperienza nella valutazione della sensibilità farmacologica delle cellule staminali tumorali, quali sono le implicazioni cliniche più rilevanti delle sue scoperte per lo sviluppo di terapie personalizzate contro il cancro?
L’identificazione delle cellule staminali tumorali è stata una delle scoperte recenti con maggiori implicazioni dal punto di vista clinico e dello sviluppo farmacologico. Infatti, partendo dall’osservazione che i tumori sono eterogeni dal punto di vista cellulare e che le diverse popolazioni che li compongono hanno diversa sensibilità ai farmaci, sono state identificate cellule tumorali che sono definite “staminali” in quanto alla base dello sviluppo del tumore (“tumor-initiating cells”). Queste cellule sono una componente minoritaria nella massa tumorale, ma rappresentano l’origine di tutte le altre popolazioni tumorali presenti nella neoplasia. È stato dimostrato che la persistenza di queste cellule dopo trattamenti chirurgici e/o farmacologici è alla base della resistenza dei tumori alle terapie che è alla base delle recidive, della formazione di metastasi e, in definitiva, determina una prognosi negativa per i pazienti. È quindi evidente che l’obiettivo principale di una terapia antitumorale di qualunque natura (chirurgia, radioterapia, o farmacologica) debba consistere nell’eradicazione di queste cellule. Numerosi farmaci hanno mostrato (almeno in modelli preclinici) di avere una discreta selettività verso le cellule staminali tumorali, per cui negli ultimi anni sono tati avviati numerosi studi clinici in cui sono valutati in aggiunta alle terapie standard. Per esempio, molto interesse ha suscitato il possibile uso della metformina come terapia neoadiuvante in varie tipologie tumorali, cui ha contribuito anche il nostro laboratorio per quanto riguarda i tumori cerebrali. Questi studi si inseriscono nel cosiddetto “riposizionamento farmacologico” per cui, sulla base di informazioni sviluppate in studi di farmacologia preclinica sui meccanismi d’azione, farmaci già approvati per patologie diverse vengono appunto riposizionati in contesti clinici differenti. L’idea alla base di questi studi è che aggiungendo alle terapie citotossiche antitumorali già in uso, che nella maggior parte dei casi hanno efficacia limitata sulle cellule staminali tumorali specie nei tumori più aggressivi, molecole specificamente attive sulla popolazione tumorale staminale possa migliorare la risposta farmacologica e ridurre il rischio di recidive.
Inoltre, la possibilità di isolare le cellule staminali da biopsie tumorali e di farle crescere in vitro ha consentito di sviluppare tecniche di coltura in 3D, dando origine ai cosiddetti “tumoroidi” (riproduzione in vitro del tumore da cui sono state isolate le cellule). Questi possono essere ottenuti con protocolli diversi utilizzando tecniche che favoriscono la formazione di colture 3D con vari gradi di complessità cellulare, ma in ogni caso garantiscono lo sviluppo delle diverse popolazioni di cellule tumorali presenti nella neoplasia di origine. Infatti, le diverse cellule che formano la massa tumorale nel paziente, comunque derivano ottenute dal differenziamento delle cellule staminali tumorali, e lo stesso accade, con i limiti sempre presenti in un modello sperimentale, anche all’interno del tumoroide in vitro. In questa maniera si riesce ad avere a disposizione strutture cellulari complesse, composte da tipologie di cellule con caratteristiche biochimiche e funzionali diverse, e quindi diversa sensibilità farmacologica, che hanno un valore predittivo di efficacia in vivo estremamente più elevato rispetto alle colture cellulari classiche. L’importanza di questo modello, oltre a rappresentare una migliore interfaccia preclinica per l’identificazione di possibili nuove molecole dotate di efficacia antitumorale, è la possibilità di costituire una piattaforma per lo sviluppo di terapie di precisione dedicate al trattamento del tumore di singoli pazienti. In breve, come già proposto in numerosi studi, si potrebbe valutare la reale efficacia di diversi approcci farmacologici su tumoroidi generati da biopsie effettuate su singoli pazienti, per identificare il trattamento antitumorale più efficace non per un generico tipo tumorale, ma per quella specifica neoplasia che si è sviluppata in quello specifico paziente. Forse questa connessione diretta tra studi in vitro e trattamento dei pazienti, può sembrare ancora un’opzione futuribile, e forse lo è, ma la rapidità con cui le tecnologie progrediscono, fa ben sperare che si possa arrivare veramente a cure personalizzate anche nella terapia dei tumori.
Ha pubblicato numerosi articoli scientifici nel corso della sua carriera. Quali sono le pubblicazioni di cui è più orgoglioso e perché?
Tra i quasi 300 lavori che ho pubblicato nella mia carriera di ricercatore, quelli che mi hanno dato più soddisfazione comprendono gli studi che mi hanno portato all’identificazione di una nuova via di trasduzione del segnale legata all’attivazione di recettori accoppiati a proteine G. In particolare, mi riferisco ai recettori della somatostatina, che ho caratterizzato più in dettagli, ma anche al recettore D2 della dopamina. In questi studi, svolti nel corso del mio Dottorato di ricerca, abbiamo identificato per la prima volta, una nuova via di trasduzione del segnale che media l’attività antiproliferativa diretta della somatostatina (e della dopamina): l’attivazione di fosfotirosino fosfatasi. In breve, per la prima volta abbiamo dimostrato che tramite una proteina G inibitoria, l’attivazione di questi recettori era in grado di bloccare l’attività incontrollata di recettori per fattori di crescita (ad esempio l’EGF o L’FGF) che media la proliferazione cellulare tumorale. In particolare, nel primo lavoro, pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica Science durante un periodo di ricerca negli USA, abbiamo dimostrato che l’attivazione del recettore della somatostatina in cellule di carcinoma pancreatico umano, induceva, con un meccanismo proteina G dipendente, l’attivazione di una fosfatasi in grado di defosforilare ed inattivare il recettore dell’EGF, la cui iperattività era alla base dello sviluppo tumorale. Successivamente abbiamo anche identificato alcune degli specifici enzimi ad attività fosfatasica attivati dalla somatostatina (ad esempio DEP-1) che sono in grado di inibire anche l’attività di altre protein chinasi attività proliferativa nei tumori come ERK1/2. Questi studi sono oramai di riferimento per tutti i lavori successivi che considerano l’attività antiproliferativa mediata dai recettori della somatostatina.
Quali consigli darebbe ai giovani ricercatori che aspirano a entrare nel campo della farmacologia e a contribuire all’innovazione farmaceutica?
Innanzitutto, è fondamentale acquisire una formazione interdisciplinare in aree complementari alla farmacologia, come ad esempio in chimica, biochimica, biologia e fisiologia. Questo può consentire di affrontare le problematiche scientifiche a 360°, superando i limiti delle singole discipline. La ricerca moderna è sicuramente trasversale, ed avere un’apertura mentale in questo senso sicuramente garantisce un vantaggio nei processi di problem solving che si affrontano nella ricerca.
In secondo luogo, è fondamentale essere curiosi, cercando di comprendere problemi scientifici anche non direttamente collegati alle proprie linee di ricerca. In moltissimi casi nel corso dello sviluppo delle ricerche si creano intrecci imprevedibili in fase iniziale: avere già delle base sull’azione di farmaci diversi da quelli utilizzati nel proprio ambito, o di meccanismi patogenetici per altre malattie, può conferire un vantaggio in applicazioni terapeutiche impreviste.
Terzo, ricordarsi che la ricerca moderna è comunque un’attività di gruppo. Essere in grado di fare networking con i colleghi, anche di altre discipline o di altre istituzioni, è la chiave per arrivare più rapidamente alla soluzione del problema scientifico cui si sta lavorando.
Quarto, il rigore scientifico e metodologico. Ogni ricerca di successo si deve fondare su solide basi scientifiche sia come controlli sperimentali che come valutazioni statistiche. È fondamentale sapere sempre “cosa” si valuta con ogni esperimento, indipendentemente dalle estrapolazioni che possiamo fare per rispondere al quesito scientifico in studio.
Infine, è fondamentale creare contatti e collaborazioni con l’industria farmaceutica, anche nella prospettiva dello sviluppo brevettuale dei prodotti delle ricerche che si sta conducendo.
