Alberto Enrico Maraolo
Dirigente Medico Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera dei Colli, Ospedale Cotugno, Napoli
Giorgio Reggiardo
Responsabile Dipartimento di Biostatistica e Data Management Medi Service
Alessandro Gallo
Direttore Generale Springer Healthcare Italia SRL
Sezione a cura di Alessandro Gallo
Introduzione
Nel corso delle ultime settimane il comunicato stampa congiunto[1] delle aziende Pfizer e BioNTech ha anticipato i risultati dell’analisi ad interim dello studio clinico di fase 3 attualmente in corso per valutare la sicurezza, tollerabilità, immunogenicità e efficacia del vaccino RNA su individui sani. Lo studio è stato registrato sulla banca dati ClinicalTrials.gov NCT04368728[2].
Uno studio clinico randomizzato prevede specifici passaggi obbligatori per qualsiasi tipologia di farmaco, terapia o dispositivo medico. Le analisi ad interim sono fondamentali per poter validare, soprattutto da un punto di vista statistico oltre che clinico, gli assunti iniziali dello studio e sono condotte da un comitato indipendente che ha il compito di valutare non solo l’efficacia, ma soprattutto la sicurezza e tollerabilità del prodotto sperimentale, per i diversi sottogruppi di individui coinvolti.
I key points principali sui quali la stampa si è soffermata sono i seguenti:
- Il vaccino sperimentale è risultato essere oltre il 90% efficace nel prevenire il COVID-19 nei partecipanti (per i quali non ci fossero precedenti evidenze di infezione da SARS-CoV-2
- L’analisi ad interim ha tenuto conto di 94 casi confermati di COVID-19 nei partecipanti allo studio
- Lo studio complessivamente ha arruolato 43.538 individui, di cui il 42% con background diversi
- Finora non sono stati osservati casi significativi di effetti avversi e si continuano a raccogliere dati aggiuntivi sulla sicurezza e sull’efficacia
- Entro la fine del mese di novembre, Pfizer dovrebbe presentare alla FDA Food and Drug Administration statunitense la richiesta di autorizzazione all’uso di emergenza (EUA), successivamente al raggiungimento degli obiettivi stabiliti nell’analisi ad interim
- Lo studio clinico dovrebbe proseguire fino all’analisi finale su 164 casi confermati al fine di raccogliere ulteriori dati e caratterizzare le prestazioni del vaccino sperimentale rispetto ad altri endpoint dello studio
Il protocollo sperimentale
Prima di poter valutare i risultati di qualsiasi studio clinico sperimentale, soprattutto in mancanza di qualsiasi dato ufficiale che non è stato ancora fornito e che formalmente sarà verosimilmente trasmesso unicamente alla FDA come parte integrante dell’application di autorizzazione di emergenza[3], è necessario approfondire il protocollo sperimentale[4], che normalmente non è reso pubblico a tutti anche per la protezione dei diritti di proprietà intellettuale, ma che in questo caso è stato reso di pubblico dominio[5]. Tutti gli studi clinici sperimentali randomizzati seguono le linee guida CONSORT[6] e prevedono un rigido disciplinare sia per il reclutamento dei pazienti, che per l’erogazione dei trattamenti, nonché per la valutazione dell’efficacia, tollerabilità e sicurezza del prodotto sperimentale, che viene messo a confronto di uno “standard of care” ove esistente oppure semplicemente di un placebo.
Sarà inoltre necessario attendere un report di fine studio, nonché una pubblicazione su una rivista scientifica, nonché aver atteso i necessari step di follow up sul medio e lungo periodo[7]o per avere delle reali certezze su questo vaccino sperimentale.
I protocolli di studi clinici sperimentali[8] (non solo specificamente quello del vaccino Pfizer BioNtech) sono documenti corposi e complessi i cui risultati sono valutati prevalentemente sulla base dell’analisi di dati statistici[9]. Uno studio clinico sperimentale può essere sospeso temporaneamente o interrotto anche definitivamente per motivi etici, ad esempio a causa di effetti avversi sofferti da alcuni dei partecipanti[10], per “futility”[11] oppure per comprovata efficacia[12], prima del termine ultimo previsto, sulla base delle valutazioni che un comitato indipendente[13] avrà effettuato.
L’outcome di un trial così complesso e con implicazioni globali così delicate deve essere valutato da esperti, per evitare di incorrere in prematuri entusiasmi e in spiacevoli malintesi.
Expert Opinion – Il parere esperto di un Infettivologo in prima linea contro il COVID-19 e di un Biostatistico
Springer Healthcare Italia è una casa editrice e agenzia di comunicazione medica si occupa della stesura, revisione e submission di manoscritti scientifici a supporto di clinici e esperti per tutte le aree disciplinari. Medi Service, Clinical Research Organisation (CRO) fondata nel 1991 e specializzata in ricerca e sviluppo clinico per studi sperimentali nazionali e internazionali (fasi 1,2,3 e 4) per diverse aree terapeutiche.
Springer Healthcare Italia e Medi Service hanno chiesto un parere al dottor Alberto Maraolo, infettivologo, Dirigente Medico presso l’Ospedale Cotugno, section editor di Infettivologia della rivista Medici Oggi e coinvolto in prima persona nella gestione dell’emergenza COVID-19, e al dottor Giorgio Reggiardo, Data Manager e Biostatistico presso Medi Service, nonché autore/coautore di oltre 100 articoli scientifici.
Sezione a cura di Alberto Enrico Maraolo
Expert Opinion dr. Alberto Maraolo, Infettivologo
“Improvvisamente, la speranza”: è questo il titolo della copertina del numero più recente (14 novembre) del prestigioso settimanale “The Economist”, dove è presente una siringa contornata di luce in fondo a un tunnel[14] (). Naturalmente, il riferimento è al vaccino sperimentale anti-SARS-CoV-2 di Pfizer, denominato BNT162, di cui una recentissima press release dell’azienda ha dichiarato un’efficacia del 90% che emergerebbe dal trial di fase 3 in corso. La ricerca spasmodica di una soluzione per la pandemia in corso non deve tuttavia offuscare il giudizio su ciò che realmente sappiamo di questo potenziale vaccino, utilizzando la stessa severità applicata ad altri annunci tutti da dimostrare, come quelli relativi a vaccini russi o cinesi.
Infatti, al momento siamo solo dinanzi a una comunicazione stampa, e solo dinanzi a una pubblicazione completa, verosimilmente in pre-print all’inizio e poi su rivista dopo opportuna peer-review, si potranno trarre conclusioni più strutturate.
Innanzitutto, è utile fare una rapida sintesi delle caratteristiche del vaccino. Si tratta di un farmaco sicuramente innovativo, appartenente alla classe dei vaccini a mRNA: anziché somministrare un antigene che stimoli la risposta immunitaria, si somministra materiale genetico che veicola l’informazione per esprimere l’antigene d’interesse, che così viene prodotto dallo stesso organismo. Nella fattispecie, l’antigene di interesse è la proteina S (spike) sulla superficie del virus, che rappresenta il ligando dei recettori sulle cellule umane (ACE2). La schedula proposta per il vaccino prevede due somministrazioni per via intramuscolare a distanza di 21 giorni.
I grandi vantaggi che questa nuova classe di vaccini offre sono la possibilità di una sintesi completamente in vitro nonché una spiccata “scalability”, visto che tali vaccini sono relativamente economici e facili da produrre a livello industriale.
Ci sono tuttavia delle grosse incognite: in primis, la conservazione a -80°, che richiede una complessa logistica internazionale e nazionale per il mantenimento della catena del freddo durante il trasporto e lo stoccaggio; poi, i dati limitati, non solo per il vaccino in questione – per ovvi motivi – ma anche per carenza di vaccini analoghi contro altri patogeni, circa possibili conseguenze a lungo termine, specialmente di tipo autoimmune, considerando che si va a stimolare l’organismo umano a produrre una proteina virale[15]. Inoltre, i vaccini iniettati per via intramuscolare stimolano scarsamente la risposta immunitaria umorale, incarnata dalle immunoglobuline di classe A (IgA): questo tipo di risposta è cruciale nelle alte vie respiratorie per ottenere un’immunità sterilizzante nei confronti dei virus respiratori. Innescando prevalentemente una risposta dominata dagli anticorpi IgG, il grosso limite che si profila per BNT162 è quello di non garantire una protezione ottimale nei confronti dell’infezione in sé, visto che il patogeno potrebbe comunque attecchire, perché la vera azione si manifesterebbe più a valle, attenuando le manifestazioni cliniche: insomma, si sarebbe protetti nei confronti della malattia conseguente all’infezione, ma non rispetto all’infezione stessa (15).
Le questioni ancora aperte sono tante. Il vaccino previene anche le forme asintomatiche, che pure sono importante veicolo di trasmissione del contagio? Il vaccino presenta la stessa efficacia in differenti categorie di soggetti (anziani versus giovani, per esempio – a tal proposito è bene sottolineare che la sperimentazione Pfizer esclude i soggetti al di sotto di 12 anni e le gravide)? Quanto dura l’immunità vaccinale[16]?
A tutte queste domande adesso è impossibile dare risposta, sia perché non vi è alcuna pubblicazione in extenso sia perché lo studio su BNT162 è in realtà lontano dal suo vero e proprio completamento: come riportato anche su Clinicaltrials.gov per l’endpoint primario la data stimata di fine raccolta dati è giugno 2021, mentre quella di definitiva chiusura dello studio è dicembre 2022[17]: sono date orientative, tuttavia un follow-up lungo è mandatorio e per valutare un’eventuale affievolimento nel tempo della risposta immunitaria, come accaduto non di rado in trial su vaccini sperimentali, e per una più ampia valutazione degli effetti collaterali.
Conclusioni
In definitiva, BNT162 può essere una risposta, ma non certo la risposta alla pandemia. L’arrivo di altri vaccini sarà cruciale per arricchire l’armamentario preventivo. Per un’immunizzazione di massa sarà necessario attingere a più di un vaccino e occorrerà del tempo per tentare di raggiungere la desiderata immunità di gregge, la cui soglia peraltro è ancora da stabilirsi con esattezza. Nel frattempo, rimarrà indispensabile continuare a studiare la fisiopatologia della COVID-19 e la risposta immunitaria legata al virus, nonché continuare ad aderire alle misure non farmacologiche di prevenzione: distanziamento, mascherina, igiene delle mani. Stabilire inoltre un gold standard terapeutico più robusto di quello attuale sarà altrettanto importante, perché al momento non vi è alcuna garanzia che i vaccini in sperimentazione possano garantire un’immunità efficace e duratura, fattore che dipenderà anche dall’evoluzione del virus.
Sezione a cura di Giorgio Reggiardo
Expert Opinion – dr. Giorgio Reggiardo, Biostatistico
Lo studio proposto da Pfizer e BioNTech è caratterizzato da un disegno complesso che vede coinvolte nello stesso protocollo le tre differenti fasi di sviluppo di un farmaco, dalla Fase 1 alla Fase 3. L’obiettivo primario della Fase 3 è la valutazione dell’efficacia del vaccino (VE), calcolata come VE=100x (1-IRR) dove IRR rappresenta il rapporto tra il tasso di casi confermati di COVID-19 (x 1000 persone anno) nel gruppo vaccino rispetto al tasso di casi riportati nel gruppo placebo, a partire da 7 giorni dopo la somministrazione della seconda dose.
Rispetto a quanto pianificato nel protocollo clinico, che prevedeva 4 differenti analisi ad interim rispettivamente al raggiungimento di almeno 32 – 62 – 92 e 120 casi conclamati di COVID-19, lo Sponsor ha optato a posteriori per una prima valutazione ad interim al raggiungimento del sessantaduesimo caso di COVID-19.
Il Dr. Albert Bourla, Presidente e Amministratore Delegato di Pfizer, il 9 novembre ha annunciato alla stampa il risultato della prima analisi ad interim effettuata quando è stato diagnosticato il novantaquattresimo caso di COVID-19: “The case split between vaccinated individuals and those who received the placebo indicates a vaccine efficacy rate above 90%, at 7 days after the second dose”. Da quanto comunicato, la Fase 3 è iniziata il 27 luglio ed alla data dell’8 novembre risultavano arruolati nello studio 43.538 soggetti, di cui 38.955 avevano già ricevuto la seconda dose di vaccino.
L’analisi ad interim rappresenta una valutazione statistica inferenziale (stima e verifica di un’ipotesi) proposta allo scopo di prendere una decisione sull’opportunità o meno di interrompere anticipatamente una sperimentazione clinica per ragioni di tollerabilità, per una evidente mancanza di efficacia (futility) o, al contrario, per un’efficacia del trattamento maggiore di un determinato valore stabilito a priori.
In questo studio, il valore soglia per definire il vaccino efficace è calcolato per ogni singola analisi ad interim usando l’approccio bayesiano della probabilità a posteriori: il vaccino è dichiarato efficace se la probabilità a posteriori è superiore al valore soglia di successo. Il valore soglia per definire efficace il vaccino alla terza analisi ad interim (92 casi di COVID-19 registrati nella popolazione in studio) è pari a 62.7%, dei 92 casi totali 25 nel gruppo vaccino e 67 nel gruppo placebo. Il valore osservato pari ad oltre il 90% anticipato nel comunicato stampa è ben superiore a questo valore soglia.
Considerato il periodo di follow-up tra la data di start della Fase 3 e la prima analisi ad interim (105 giorni) sarà interessante osservare l’andamento del parametro VE, che rappresenta l’efficacia del vaccino rispetto al placebo, alla valutazione finale prevista al raggiungimento del 164imo caso COVID-19, in un contesto di follow-up a medio termine (6 mesi).
Un ulteriore fattore da non trascurare per una corretta interpretazione dei risultati di efficacia sarà rappresentato dallo studio dell’eterogeneità della popolazione arruolata nel trial (analisi per sotto-gruppi) che, come affermato dal Dr. Bourla, è costituita da soggetti caratterizzati da differenti background razziali ed etnici, oltre chiaramente a fattori quali età e genere.
Conclusioni
Per concludere, pur accogliendo con grande soddisfazione il risultato anticipato nel comunicato stampa di un’efficacia del vaccino superiore al 90% rispetto al placebo, per una giustificata euforia sarà necessario attendere di conoscere i risultati dello studio nel loro complesso avendo la possibilità di valutare con attenzione il report finale, se disponibile, oppure quanto dettagliato in una pubblicazione scientifica di alto livello.
Springer Healthcare Italia e Medi-Service offrono a clinici, società scientifiche, aziende farmaceutiche e di dispositivi medici la loro expertise continuando a lavorare anche nel difficile contesto pandemico, attraverso la messa a disposizione di strumenti e network di competenze a supporto della comunicazione scientifica.
Bibliografia
[1] Sito web Pfizer https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-announce-vaccine-candidate-against – ultimo accesso 12 novembre 2020
[2] ClinicalTrials.gov NCT04368728 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04368728 – ultimo accesso 12 novembre 2020
[3] Krause P. et al Emergency Use Authorization of Covid Vaccines — Safety and Efficacy Follow-up Considerations N Engl J Med 2020; 383:e107
[4] An-Wen Chan et al SPIRIT 2013 explanation and elaboration: guidance for protocols of clinical trials BMJ 2013;346:e7586
[5] Sito web Pfizer– https://pfe-pfizercom-d8-prod.s3.amazonaws.com/2020-09/C4591001_Clinical_Protocol.pdf – ultimo accesso 15 novembre 2020
[6] Equator Network website Reporting randomised trials of social and psychological interventions: the CONSORT-SPI 2018 Extension https://www.equator-network.org/reporting-guidelines/consort-spi/
[7] Clem AS. Fundamentals of vaccine immunology. J Glob Infect Dis. 2011 Jan;3(1):73-8.
[8] Tetzlaff JM, Chan AW, Kitchen J, Sampson M, Tricco AC, Moher D. Guidelines for randomized clinical trial protocol content: a systematic review. Syst Rev. 2012 Sep 24;1:43.
[9] Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) website: https://www.spirit-statement.org/interim-analysis/ – ultimo accesso 15 novembre 2020
[10] Mahase E, Covid-19: Oxford researchers halt vaccine trial while adverse reaction is investigated BMJ 2020; 370. Cite this as: BMJ 2020;370:m3525
[11] Snapinn S, Chen MG, Jiang Q, Koutsoukos T. Assessment of futility in clinical trials. Pharm Stat. 2006 Oct-Dec;5(4):273-81
[12] Casazza, G., Casella, F. & Gruppo di Autoformazione Metodologica (GrAM). Can we trust in trials stopped early for benefit?. Intern Emerg Med 7, 559–561 (2012)
[13] Tharmanathan P, Calvert M, Hampton J, Freemantle N. The use of interim data and Data Monitoring Committee recommendations in randomized controlled trial reports: frequency, implications and potential sources of bias. BMC Med Res Methodol. 2008 Mar 20;8:12.
[14] The Economist 14 November 2020 issue https://www.economist.com/leaders/2020/11/14/the-promise-of-the-new-covid-19-vaccine-is-immense – ultimo accesso 15 novembre 2020
[15] Krammer, F. SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature 586, 516–527 (2020)
[16] What Pfizer’s landmark COVID vaccine results mean for the pandemic, Nature https://www.nature.com/articles/d41586-020-03166-8 – ultimo accesso: 9 novembre 2020
[17] ClinicalTrials.gov NCT04368728 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04368728 – ultimo accesso 15 novembre 2020 e sito web Pfizer– https://pfe-pfizercom-d8-prod.s3.amazonaws.com/2020-09/C4591001_Clinical_Protocol.pdf – ultimo accesso 15 novembre 2020
