Qual è stato il focus principale della sua ricerca negli ultimi anni e come ha evoluto le sue aree di interesse, in particolare nel campo dell’aterosclerosi e del controllo farmacologico?
La mia ricerca si è da sempre focalizzata sulla patogenesi del processo aterosclerotico e della sua modulazione farmacologica. La scoperta degli effetti pleiotropici delle statine, inibitori dell’enzima chiave della sintesi del colesterolo ha permesso di arricchire le conoscenze sul beneficio clinico di questi farmaci che, associato alla riduzione della colesterolemia, posseggono una serie di effetti farmacologici potenzialmente importanti per la loro azione cardioprotettiva. Associato allo sviluppo di ricerche mirate ad esaltare il loro beneficio clinico, la valutazione del loro profilo farmacocinetico ha permesso di caratterizzare la tollerabilità e la sicurezza di questi farmaci. In particolare, due aspetti sono stati motivo di intense ricerche: 1) le interazioni farmacologiche e 2) la mialgia indotta dalle statine.
La mia attenzione si è anche rivolta alle nuove molecole di sintesi ipolipemizzanti con uno sguardo particolare all’acido bempedoico e ai farmaci biotecnologici, anticorpi monoclonali, ed infine ai silenziatori del mRNA messaggero. Queste ultime ricerche evidenziano la vivacità e lo spessore clinico-farmacologico dei nuovi farmaci che spaziano dalle piccole molecole chimiche a proteine ad oligonucleotidi.
Può descrivere alcuni dei progetti di ricerca più significativi che ha condotto, come quelli sugli inibitori della biosintesi del colesterolo?
Tra i progetti che mi hanno visto coinvolto per oltre 15 anni è stato il Ruolo degli isoprenoidi nella regolazione della proliferazione e migrazione delle cellule muscolari lisce vasali e loro controllo farmacologico. Per la proliferazione delle cellule sono indispensabili almeno due metaboliti che derivano dal mevalonato (MVA): solo uno di questi, il colesterolo, è stato finora individuato. Dal MVA, prodotto della riduzione del 3-idrossi-3-metilglutaril Coenzima A (HMG-CoA) ad opera di una riduttasi specifica, originano, oltre al colesterolo, altri composti non steroidei (isoprenoidi), essenziali per la normale attività cellulare, quali dolicoli, ubichinone ed isopentenil-adenina. Il MVA è anche la fonte di gruppi isoprenici (farnesolo e geranilgeraniolo) che, legandosi in modo covalente a proteine specificamente coinvolte nel controllo della proliferazione cellulare, ne determinano l’attivazione. Per questa ragione le statine, potenti inibitori competitivi dell’HMG-CoA riduttasi, hanno ricevuto una crescente attenzione come strumenti farmacologici per il controllo della crescita cellulare abnorme in particolari condizioni patologiche quali tumori ed aterosclerosi. Sulla base di queste premesse, nel nostro laboratorio presso il Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari “Rodolfo Paoletti”, si e’ valutata l’azione di alcune statine sulla proliferazione e sulla biosintesi di colesterolo di cellule muscolari lisce della parete arteriosa valutando la relazione esistente tra la crescita cellulare e la via biosintetica del colesterolo.
I risultati ottenuti dimostrano che le statine inibiscono in maniera dose-dipendente la proliferazione delle cellule muscolari lisce vasali (CML). L’effetto inibitorio delle statine è completamente superato dall’aggiunta di MVA esogeno sottolineando l’importanza del derivato/i non steroideo/i del MVA per la crescita cellulare. Di rilievo l’osservazione che con farnesolo e geranilgeraniolo (precursori delle proteine prenilate) il recupero della proliferazione si ottiene a concentrazioni inferiori rispetto a quelle del MVA. Lo scarso recupero ottenuto con l’aggiunta di squalene sottolinea ulteriormente la necessità di un derivato del mevalonato diverso dal colesterolo per la crescita cellulare. Infine, ricerche condotte dall’Autore negli Stati Uniti hanno dimostrato mediante l’utilizzo di farnesolo e geranilgeraniolo marcato in culture cellulari, la capacità delle cellule di incorporare in vitro questi derivati isoprenici in almeno 100 proteine. Queste ricerche rappresentano un contributo originale alla intelligenza del ruolo svolto dalle proteine prenilate nel controllo della crescita cellulare e suggeriscono la potenziale importanza di un loro controllo farmacologico. Queste ricerche hanno portato a numerose le pubblicazioni su riviste internazionali e hanno rappresentato un momento fondamentale per i progetti di ricerca che mi hanno visto coinvolto sia in Italia sia all’estero dove ho lavorato per diversi anni
In che modo la direzione del Laboratorio di Farmacologia Cellulare dell’Aterosclerosi presso l’Università degli Studi di Milano ha influenzato i suoi progetti di ricerca e quali sono stati i risultati più rilevanti ottenuti?
Queste ricerche condotte nel laboratorio di Farmacologia cellulare dell’Aterosclerosi sperimentale in vitro sono state quindi validate sempre in studi condotti in Dipartimento con modelli sperimentali in vivo e studi ex vivo nell’uomo che supportano l’osservazione originale di potenziali effetti non lipidici delle statine alla base della loro efficacia sia sperimentale sia clinica nella prevenzione dei processi aterosclerotici e delle patologie cardiovascolari. Queste ricerche hanno portato, oltre a numerose pubblicazioni, alla preparazione di Consensi a livello della Società Europea dell’aterosclerosi (EAS) per la gestione delle mialgie e di personalizzare la terapia del paziente poli-trattato con la scelta della statina più sicura in base alle caratteristiche del paziente. Queste ricerche sono citate nelle ultime 4 Edizioni del Goodman & Gilmans The Pharmacological basis of Therapeutics.
Qual è stato il suo contributo come Direttore del Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari dell’Università degli Studi di Milano?
Il mio periodo di Direttore dal 2017 al 2020 e ‘stato caratterizzato da due momenti:
1. il Dipartimento all’inizio del 2018 diventa Dipartimento di eccellenza risultando il primo Dipartimento dell’Ateneo milanese. Questo risultato è ovviamente il lavoro svolto negli anni precedenti da tutti i ricercatori, dal personale tecnico e amministrativo del Dipartimento coordinati dal precedente Direttore Prof Giorgio Racagni. Grazie al finanziamento ricevuto, il Dipartimento ha potenziato la strumentazione scientifica con l’acquisizione di apparecchi quali microscopi cofocali, sequenziamento genetico di nuova generazione (Next generation sequencing, NGS), l’analizzatore Seahorse XF, piattaforma per saggi metabolici. L’importante arricchimento tecnologico ha permesso di svolgere ricerche sempre più sofisticate che si sono tradotte in numerose pubblicazioni su riviste internazionali ma che ha permesso di ottenere numerosi contratti di ricerca nazionali ed internazionali.
Inoltre, ha permesso per il corso di laurea magistrale in “Safety Assessment of Xenobiotics and Biotechnological Products” (SAXBI) di ottenere 1° corso certificato in Europa per formare valutatori di rischio tossicologico. Nel triennio è stato attivato insieme al Dipartimento di Scienze Farmaceutiche un quarto curriculum erogato in lingua inglese del corso di laurea in Biotecnologie del Farmaco (Pharmacogenomics and Precision Therapetics).
2. Durante il triennio abbiamo affrontato la pandemia in modo assolutamente rigoroso ma sempre con l’obiettivo di non fermare le ricerche. Penso che l’obiettivo sia stato raggiunto
Lei ha pubblicato oltre 300 articoli scientifici nel corso della sua lunga carriera. Quale ritiene abbia avuto il maggiore impatto nella comunità scientifica e perché?
Sicuramente gli studi sulla farmacologia sperimentale e clinica dei farmaci ipolipidemizzanti che hanno rappresentato un contributo originale e di impatto sia preclinico sia nell’ottimizzazione della terapia farmacologica dei pazienti a rischio cardiovascolare
Quali sono state le principali criticità che ha affrontato nella pubblicazione dei suoi lavori di ricerca e come è riuscito a superarle, considerando anche la complessità dei temi affrontati?
Il mondo della ricerca è molto competitivo e questo comporta per Tutti i ricercatori delle difficoltà nell’accettazione dei loro contributi in termini di pubblicazioni. Sicuramente lavorare duramente, aggiornarsi scientificamente e scrivere le proprie osservazioni con celerità sono punti di forza per superare le tante difficoltà
Può raccontarci della sua esperienza internazionale come Visiting Scientist presso istituzioni prestigiose come la Gladstone Foundation Laboratories dell’Università della California San Francisco e dell’Università di Washington, a Seattle? In che modo queste esperienze hanno arricchito la sua carriera scientifica?
L’esperienza di diversi anni presso queste prestigiose Università ha permesso di completarmi sia scientificamente sia nella vita. Sono stato fortunato e per questo non posso non ringraziare il Prof Paoletti e il Prof Fumagalli che mi hanno aiutato tantissimo per il raggiungimento di questi traguardi
Come vede il ruolo del Prix Galien Italia nell’incentivare la ricerca scientifica e l’innovazione nel settore farmaceutico italiano?
Molto stimolante soprattutto per i giovani. Il Prix Galen permette di avere una visione aggiornata e critica della ricerca e rappresenta sicuramente uno stimolo
Quali sono i temi emergenti nella farmacologia che ritiene meritino maggiore attenzione da parte della comunità scientifica, ad esempio nel campo dei farmaci biotecnologici o della farmacologia di precisione?
Tutti gli approcci sono utili dalle molecole di sintesi alle biotecnologie ai silenziamenti genici. L’importante è avere bersagli farmacologici che abbiano un forte razionale fisiopatologico. I vari mezzi farmacologici disponibili saranno di grande aiuto per il raggiungimento del target intra o extracellulare
Che consiglio darebbe ai giovani ricercatori che desiderano intraprendere una carriera nel campo della farmacologia, soprattutto alla luce delle opportunità e delle sfide attuali nel settore accademico e industriale?
Sicuramente il desiderio e l’entusiasmo di studiare i farmaci dal meccanismo d’azione al profilo farmacologico sia farmacocinetico sia farmacodinamico. Nello studiare un principio attivo è fondamentale la curiosità e la voglia di conoscere tutte le proprietà del farmaco soprattutto per i nostri pazienti.
