L’obesità è una patologia globale multifattoriale cronica in continua espansione caratterizzata da un eccesso di peso corporeo. La World Obesity Federation stima che entro il 2035 oltre 4 miliardi di persone nel mondo saranno in sovrappeso o affette da obesità (BMI ≥25 kg/m²), rispetto ai 2,6 miliardi del 2020, passando dal 38% al 50% della popolazione globale (escludendo i bambini sotto i 5 anni). La prevalenza dell’obesità (BMI ≥30 kg/m²) aumenterà dal 14% al 24% nello stesso periodo, interessando quasi 2 miliardi di adulti, bambini e adolescenti. L’obesità non rappresenta solo una condizione cronica, ma è anche associata a numerose comorbidità che compromettono gravemente la salute dei pazienti. È infatti un importante fattore di rischio per ipertensione, diabete, insufficienza cardiaca, dislipidemia e malattie epatiche. Contrastare l’obesità è quindi fondamentale per ridurre il carico di malattie direttamente legate a questa condizione e prevenire lo sviluppo di multimorbilità.
Rappresentazione astratta della struttura a spirale del DNA e dell’RNA
La gestione iniziale dell’obesità si basa su cambiamenti dello stile di vita, come dieta, attività fisica e modifiche comportamentali. Sebbene questi interventi possano ridurre significativamente il peso corporeo e i rischi cardiometabolici, la loro efficacia a lungo termine è spesso limitata, principalmente perché molti pazienti faticano a mantenere nel tempo i cambiamenti adottati, spesso a causa di fattori psicologici e socioculturali, favoriti dalla cultura della dieta. Di conseguenza, la maggior parte dei pazienti tende a recuperare il peso perso entro pochi anni. A questo proposito, ricordiamo le monografie Springer Healthcare Psicologia della Nutrizione e L’Ago della Bilancia, che approfondiscono l’importanza degli aspetti comportamentali e raccontano quanto sia importante un approccio multidisciplinare alla materia, attraverso evidenze cliniche e il vissuto delle persone con obesità.
La chirurgia bariatrica è un’altra opzione terapeutica, ma è raccomandata solo per persone con BMI ≥40 kg/m2 oppure con BMI tra 35-39.9 kg/m2 in presenza di comorbidità (dislipidemia, diabete mellito di tipo 2, ipertensione arteriosa, coronaropatie, insufficienza respiratoria, sindrome delle apnee ostruttive notturne, artropatie gravi) e, in alcuni casi, può determinare insorgenza di complicanze peri e post-operatorie e carenze nutrizionali.
Di conseguenza, i trattamenti farmacologici rappresentano una opzione terapeutica di utilità clinica per molti pazienti che non riescono a raggiungere una perdita di peso significativa e duratura attraverso regimi restrittivi non perpetuabili nel tempo. Tra i trattamenti farmacologici, gli agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1 RAs) hanno mostrato una notevole efficacia nella riduzione del peso corporeo. Questi farmaci, che modulano l’appetito agendo sul sistema nervoso centrale e rallentano lo svuotamento gastrico, possono portare a una perdita di peso significativa nel breve termine. Tuttavia, i pazienti tendono spesso a recuperare il peso perso una volta interrotto il trattamento. Inoltre, gli effetti collaterali gastrointestinali, come nausea e vomito, contribuiscono a tassi di interruzione che variano tra il 30% e il 50% entro il primo anno di utilizzo.
Tra i GLP-1 RAs, semaglutide, prodotto da Novo Nordisk (come indicato nell’Investors Relations Report in bibliografia), è attualmente il protagonista nel segmento dei farmaci contro l’obesità. Nei primi nove mesi del 2024, le vendite globali hanno raggiunto i 38,3 miliardi di corone danesi (5,13 miliardi di euro), con una crescita del 77% a tassi di cambio costanti. Il farmaco, ha dimostrato una notevole efficacia nella riduzione del peso corporeo, registrando un’ampia adozione negli Stati Uniti, che rappresentano il 72% delle vendite globali per il trattamento dell’obesità. In alcuni paesi come gli Stati Uniti l’accesso ai farmaci per l’obesità è fortemente influenzato dalla disponibilità di copertura assicurativa. Sebbene semaglutide e altri farmaci similari godano di una copertura assicurativa consistente, restano esclusi da Medicare, lasciando i costi interamente a carico dei pazienti.
In Italia, nonostante l’obesità sia stata riconosciuta come patologia cronica nel 2019, non sono ancora stati introdotti codici di esenzione specifici per questa condizione. La rimborsabilità delle terapie farmacologiche per l’obesità è regolata da un processo di negoziazione tra l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e le aziende farmaceutiche produttrici, come stabilito dal Decreto del Ministero della Salute del 2 agosto 2019. Attualmente, i farmaci approvati per il trattamento dell’obesità negli adulti, oltre a semaglutide, includono orlistat, liraglutide, la combinazione bupropione/naltrexone e, più recentemente, tirzepatide. Tuttavia, nessuno di questi farmaci è rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale, lasciando il costo del trattamento interamente a carico del paziente.
L’efficacia dei farmaci agonisti del recettore GLP-1 sviluppati da Novo Nordisk ha attirato l’interesse di numerose aziende, che stanno investendo in modo significativo nello sviluppo di terapie alternative o complementari per il trattamento dell’obesità. L’obiettivo è offrire soluzioni che garantiscano una perdita di peso duratura, superando le limitazioni delle opzioni terapeutiche attualmente disponibili.
Un potenziale nuovo bersaglio per combattere l’obesità e il recupero del peso
Anche l’Italia è un attore attivo nella ricerca biotecnologica per il trattamento dell’obesità, come dimostrato dal lavoro di Resalis Therapeutics. Questa azienda si concentra sullo sviluppo di terapie, basate su RNA non codificante, per condizioni metaboliche complesse. RES-010, il candidato di punta di Resalis, è un oligonucleotide antisenso mirato a inibire il microRNA-22 (miR-22), regolatore chiave del metabolismo lipidico e del dispendio energetico.
Ma cosa sono i microRNA? Si tratta di piccole molecole di RNA non codificanti, capaci di modulare finemente l’espressione genica a livello post-trascrizionale e regolare così complessi processi biologici. Grazie a questa funzione, i microRNA si stanno affermando come biomarcatori innovativi e strumenti diagnostici avanzati. Un biomarcatore è una molecola o una caratteristica biologica misurabile che fornisce informazioni su processi fisiologici, condizioni patologiche o risposte a trattamenti, rappresentando uno strumento chiave per diagnosi, monitoraggio e terapia personalizzata. L’utilizzo di biomarcatori consente, inoltre, di riconoscere pazienti con specifiche alterazioni metaboliche, avvantaggiando così lo sviluppo di terapie personalizzate, conformi alle caratteristiche genetiche del paziente. Questi indicatori individuano chi risponde meglio a specifici farmaci, monitorano la progressione della patologia ed infine prevedono eventuali effetti collaterali. Tale approccio favorisce una medicina sempre più di precisione, riducendo gli effetti indesiderati.
Oltre al loro ruolo come biomarcatori i microRNA sono da alcuni anni emersi come interessanti target terapeutici su cui puntare l’attenzione. In particolare, miR-22 è stato identificato come un bersaglio promettente per il trattamento dell’obesità: studi in modelli murini suggeriscono che la sua inibizione potrebbe ridurre l’accumulo di grasso nel fegato e nel tessuto adiposo, oltre ad aumentare la capacità del corpo di bruciare calorie attraverso la conversione del tessuto adiposo bianco in tessuto adiposo bruno.
Sappiamo che le ricerche precliniche condotte da Resalis evidenziano come l’inibizione mirata di miR-22, attraverso RES-010, diminuisca l’accumulo di grasso epatico e favorisca il browning del tessuto adiposo bianco. Pur non essendo stati ancora pubblicati, i dati preclinici su RES-010 hanno già consentito a Resalis di ottenere l’autorizzazione degli enti regolatori europei per l’avvio dello studio clinico di fase 1. Questo risultato supporta la solidità delle evidenze scientifiche prodotte dall’azienda e apre la strada a nuove opportunità terapeutiche nel trattamento dell’obesità.
Resalis ha inoltre ricevuto finanziamenti sia nazionali che internazionali per supportare il proprio programma di ricerca. Tra gli investitori figura Sanofi, che ha deciso di scommettere su questa realtà italiana per accelerare lo sviluppo di RES-010. Questo impegno dimostra come l’innovazione scientifica e tecnologica Italiana possa contribuire significativamente al panorama globale della lotta all’obesità.
Che cos’è uno studio pre-clinico e come funziona?
Gli studi pre-clinici sono una fase cruciale nella ricerca biomedica in cui si valuta su modelli cellulari e animali, progressivamente più complessi e sempre più vicini ai sistemi biologici umani, se una terapia può essere efficace e sicura. Questi studi permettono di verificare se il trattamento è in grado di svolgere l’azione desiderata, come la modulazione di uno specifico processo biologico o la riduzione di determinati parametri patologici, e di identificare eventuali segnali di tossicità o effetti collaterali che potrebbero rappresentare un rischio per l’uomo.
Attraverso questa fase di ricerca, si possono testare differenti dosi e vie di somministrazione, valutando non solo l’efficacia del trattamento ma anche la sua sicurezza a livello cellulare e sistemico. Gli studi preclinici rappresentano un passaggio fondamentale per raccogliere dati essenziali prima di passare alla sperimentazione clinica, garantendo che le terapie abbiano solide basi di affidabilità prima di essere testate su volontari umani.
Come funziona esattamente uno studio clinico? L’esempio di RES-010
Lo studio clinico su RES-010, condotto per conto di Resalis Therapeutics, ha ottenuto l’approvazione dal Comitato Centrale per la Ricerca che Coinvolge Soggetti Umani (CCMO) nei Paesi Bassi. Gestito da ICON, una delle principali organizzazioni di ricerca clinica (CRO) a livello globale, lo studio si trova in fase 1, una fase cruciale per la sperimentazione clinica. Questa fase ha come obiettivo principale la valutazione della sicurezza del farmaco in un numero limitato di partecipanti sani o pazienti senza malattie concomitanti, raccogliendo dati preliminari sulla farmacocinetica e farmacodinamica, essenziali per progettare le fasi successive. I criteri di inclusione sono rigorosi: nel caso di RES-010 i partecipanti devono avere un’età compresa tra i 18 e i 55 anni, un BMI tra 20 e 24,9 kg/m², un peso corporeo minimo di 50 kg al momento dello screening, e non aver partecipato ad altri studi clinici nei 30 giorni precedenti. Per garantire la sicurezza dei partecipanti, è stata adottata una strategia cautelativa, che prevede un arruolamento graduale. Inizialmente vengono inclusi soggetti sani con peso normale nella parte SAD (Single Ascending Dose), seguiti da soggetti sani sovrappeso, e infine da un gruppo di soggetti moderatamente obesi nella parte MAD (Multiple Ascending Dose). Questo approccio graduale permette di valutare prima la sicurezza di una singola dose su un ampio intervallo di dosaggio, prima di passare alla somministrazione multipla in soggetti sovrappeso e moderatamente obesi, raccogliendo informazioni su sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica.
I candidati si registrano tramite una piattaforma dedicata e, dopo un colloquio preliminare telefonico, vengono sottoposti a screening medico presso centri autorizzati per valutare l’idoneità e lo stato di salute generale.
Durante lo studio, i partecipanti alloggiano presso il centro di ricerca per consentire un monitoraggio continuo. Nel caso di RES-0101 la somministrazione del trattamento avviene in regime di doppio cieco randomizzato: una parte dei soggetti riceve il farmaco sperimentale, l’altra un placebo. Il doppio cieco garantisce che né i partecipanti né i ricercatori sappiano chi riceve il trattamento, assicurando imparzialità nella raccolta e nell’interpretazione dei dati.
I partecipanti vengono monitorati costantemente permettendo di raccogliere informazioni dettagliate sugli effetti del farmaco e di rilevare eventuali segnali di tossicità. Al termine della sperimentazione, è prevista una visita di follow-up per valutare gli effetti a lungo termine e consolidare i risultati raccolti.
I partecipanti vengono opportunamente informati dei potenziali rischi e ricevono una compensazione economica proporzionale alla durata dello studio e al grado di coinvolgimento, oltre al rimborso delle spese di viaggio.
La fase 1 è un passaggio essenziale per validare i risultati della ricerca preclinica e fornire le basi per avanzare verso le successive fasi cliniche, con l’obiettivo di introdurre nuove terapie innovative nel trattamento di condizioni complesse come l’obesità.
Conclusioni
Lo studio clinico di fase 1 avviato da ICON ha cominciato il reclutamento dei pazienti il 29 ottobre 2024 ed è previsto si concluda, con l’uscita dallo studio clinico dell’ultimo paziente, entro l’8 giugno 2026. È ipotizzabile la pubblicazione di uno paper di follow up su una rivista scientifica entro il 2026.
Non essendo stati pubblicati i dettagli del protocollo a parte quanto presente sul registro europeo, non sappiamo se saranno comunicati dati ad interim prima della data di conclusione dello studio, anche se le prospettive sembrano promettenti. I microRNA si configurano come una delle scoperte più rilevanti della biologia molecolare contemporanea, una rivoluzione riconosciuta anche dal conferimento del Premio Nobel per la Medicina nel 2024. Queste piccole molecole di RNA non codificante, fondamentali nella regolazione post-trascrizionale dell’espressione genica, offrono prospettive terapeutiche di straordinario interesse, in particolare per il trattamento di patologie complesse come il cancro, le malattie metaboliche e i disturbi genetici.
Nonostante il loro potenziale, tuttavia, l’applicazione clinica dei miRNA è ancora vincolata da alcune potenziali criticità. Tra queste emergono la difficoltà di ottenere una consegna mirata e sicura ai tessuti bersaglio e la possibilità di effetti off-target legati alla loro capacità di modulare numerosi geni simultaneamente. Questi aspetti richiedono sforzi di ricerca volti a perfezionare le tecnologie di veicolazione e a garantire un controllo preciso dell’attività biologica. Sebbene i miRNA rappresentino una promettente frontiera per la medicina personalizzata, il loro pieno sfruttamento in ambito clinico dipenderà dalla capacità di superare tali ostacoli tecnici e biologici, gettando le basi per approcci terapeutici innovativi e sicuri.
Riferimenti web e siti istituzionali
– World Obesity Federation. World Obesity Atlas 2023 [Internet]. London: World Obesity Federation; 2023 Ultimo accesso 15 dicembre 2024 https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/wof-files/World_Obesity_Atlas_2023_Report.pdf
– National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Health risks of overweight and obesity [Internet]. Bethesda: NIDDK; Ultimo accesso 15 dicembre 2024 https://www.niddk.nih.gov/health-information/weight-management/adult-overweight-obesity/health-risks
– Novo Nordisk. Q3 2024 investors presentation [Internet]. Bagsværd: Novo Nordisk;. Ultimo accesso 15 dicembre 2024: https://investor.novonordisk.com/q3-2024-presentation/?page=9
– Sanofi. Investors relations reports and publications [Internet]. Paris: Sanofi; 2024. Ultimo accesso 15 dicembre 2024 https://www.sanofi.com/en/investors/reports-and-publications
– Nobel Prize. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2024 [Internet]. Stockholm: Nobel Prize Organization; 2024. Ultimo accesso 15 dicembre 2024: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release
– Resalis Therapeutics. A double-blind, randomized, placebo-controlled, single and multiple ascending dose phase 1 study to investigate the safety, tolerability, pharmacokinetic, and pharmacodynamic profile of res-010 in healthy, overweight, and moderately obese subjects [Internet]. Milan: Resalis Therapeutics; 2024. Ultimo accesso 15 dicembre 2024 https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2024-514871-17-00
– Resalis Therapeutics. Resalis initiates new clinical trial for therapeutic development [press release]. Milan: Resalis Therapeutics; 3 dicembre, 2024. Ultimo accesso 15 dicembre: https://www.resalistherapeutics.com/wp-content/uploads/2024/12/20241203_Resalis_Trial-Initiation_Final.pdf
– Business Wire. Resalis Therapeutics gains strategic equity investment from Sanofi [press release]. New York: Business Wire; 28 ottobre 2024. Ultimo accesso 15 dicembre 2024 https://www.businesswire.com/news/home/20241028943917/en/Resalis-Therapeutics-Gains-Strategic-Equity-Investment-from-Sanofi
Riferimenti bibliografici
– Coutinho W, Halpern B. Pharmacotherapy for obesity: moving towards efficacy improvement. Diabetol Metab Syndr. 2024;16(1):6.
– Panella R, Petri A, Desai BN, Fagoonee S, Cotton CA, Nguyen PK, et al. MicroRNA-22 Is a Key Regulator of Lipid and Metabolic Homeostasis. Int J Mol Sci. 2023;24:12870.
– Panella R, Cotton CA, Maymi VA, Best S, Berry KE, Lee S, et al. Targeting of microRNA-22 Suppresses Tumor Spread in a Mouse Model of Triple-Negative Breast Cancer. Biomedicines. 2023;11:1470.
– Panella R, Zanderigo F, Morandini F, Federico D, Vicentini E, Andreetta F, et al. Assessment of immunostimulatory responses to the antimiR-22 oligonucleotide compound RES-010 in human peripheral blood mononuclear cells. Front Pharmacol. 2023;14:1125654.
– Popoviciu MS, Paduraru L, Yahya G, Metwally K, Cavalu S. Emerging role of GLP-1 agonists in obesity: a comprehensive review of randomised controlled trials. Int J Mol Sci. 2023;24(13):10449
– Gildea A, Shukla S, Parretti H, Khan O. Referral criteria and assessment for bariatric surgery: summary of updated NICE guidance. BMJ. 2023;382:p1880.
– Gasmi A, Mujawdiya P, Nehaoua A, Shanaida M, Semenova YO, Piscopo S, et al. Pharmacological Treatments and Natural Biocompounds in Weight Management. Pharmaceuticals. 2023;16(2):212
– Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, Etminan M. Risk of gastrointestinal adverse events associated with glucagon-like peptide-1 receptor agonists for weight loss. JAMA. 2023;330(18):1795-7.
– Mahase E. GLP-1 agonists linked to adverse gastrointestinal events in weight loss patients. BMJ. 2023;383:2330.
– Kivimäki M, Strandberg T, Pentti J, Nyberg ST, Frank P, Jokela M, et al. Body-mass index and risk of obesity-related complex multimorbidity: an observational multicohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Apr;10(4):253-63
– Idrees Z, Cancarevic I, Huang L. FDA-Approved Pharmacotherapy for Weight Loss Over the Last Decade. Cureus. 2022;14(12):e29262.
– Lou P, Bi X, Tian Y, Li G, Kang Q, Lv C, et al. MiR-22 modulates brown adipocyte thermogenesis by synergistically activating the glycolytic and mTORC1 signaling pathways. Theranostics. 2021;11(8):3607-23.
– Yang Z, Qin W, Huo J, Zhuo Q, Wang J, Wang L. MiR-22 modulates the expression of lipogenesis-related genes and promotes hepatic steatosis in vitro. FEBS Open Bio. 2021;11:322-32.
– Thibonnier M, Esau C, Ghosh S, Wargent E, Stocker C. Metabolic and energetic benefits of microRNA-22 inhibition. BMJ Open Diab Res Care. 2020;8:e001478.
– Milano W, De Biasio V, Di Munzio W, Foggia G, Capasso A. Obesity: the New Global Epidemic. Pharmacological Treatment, Opportunities and Limits for Personalized Therapy. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2020;20(5):755-66.
– Wadden TA, Tronieri JS, Butryn ML. Lifestyle modification approaches for the treatment of obesity in adults. Am Psychol. 2020 Feb-Mar;75(2):235-51.
– Pilitsi E, Farr O, Polyzos S, Perakakis N, Nolen-Doerr E, Papathanasiou A, Mantzoros C. Pharmacotherapy of obesity: Available medications and drugs under investigation. Metabolism. 2019;93:84-93.
-Paccosi S, Cresci B, Pala L, Rotella C, Parenti A. Obesity therapy: how and why? Curr Med Chem. 2019;26(4):672-91.
– Rueda-Clausen C, Padwal R, Sharma AM. New pharmacological approaches for obesity management. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(8):467-78.
– Kaszubska K, Budzyńska B, Biała G. Contemporary pharmacological obesity treatments. Curr Issues Pharm Med Sci. 2016;29(2):69-75.
– Castro M, Preto M, Vasconcelos V, Urbatzka R. Obesity: The Metabolic Disease, Advances on Drug Discovery and Natural Product Research. Curr Top Med Chem. 2016;16(25):2823-40.
– Maksimov M, Svistunov A, Tarasov V, Chubarev V, Avila-Rodriguez MF, Barreto G, et al. Approaches for the Development of Drugs for Treatment of Obesity and Metabolic Syndrome. Curr Pharm Des. 2016;22(14):2016-31.
– Sweeting AN, Hocking SL, Markovic TP. Pharmacotherapy for the treatment of obesity. Mol Cell Endocrinol. 2015;418(Pt 2):173-83.
– Khera R, Murad MH, Chandar AK, Dulai PS, Wang Z, Prokop LJ, et al. Association of Pharmacological Treatments for Obesity With Weight Loss and Adverse Events: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2016;315(22):2424-34.
– Patel D. Pharmacotherapy for the management of obesity. Metabolism. 2015;64(11):1376-85.
– Khorassani F, Misher A, Garris SS. Past and present of antiobesity agents: focus on monoamine modulators. Am J Health Syst Pharm. 2015;72(10):725-31.
