Nuove tecnologie e prospettive future per il monitoraggio e l’assistenza delle donne in gravidanza con diabete pregestazionale

Macchi C¹ , Parrino C ² , Finale E³ , Arnulfo A⁴,
¹Dirigente Medico, SOC Ostetricia e Ginecologia, ASL VCO, Verbania
²Specialista ambulatoriale, Servizio di Endocrinologia, Poliambulatorio San Raffaele Termini, Roma
³Ostetrico Senior, SOC Ostetricia e Ginecologia, ASL VCO, Verbania
⁴Direttore SOC Ostetricia e Ginecologia, ASL VCO, Verbania

Definizione ed epidemiologia

Il diabete mellito in gravidanza, in base al momento di insorgenza e ai parametri biochimici rilevati, può essere distinto in (1):

• diabete pregestazionale;
• diabete gestazionale;
• diabete manifesto in gravidanza.

Le forme di diabete pregestazionale includono i casi di donne con diabete mellito di tipo 1 (DMT1) o di tipo 2 (DMT2) già diagnosticato e noto prima dell’inizio della gravidanza (1).
Il diabete gestazionale si caratterizza, invece, per il primo riscontro di alterati valori di glicemia incorso di gravidanza. Il diabete gestazionale è causato da meccanismi analoghi a quelli che si osservano nel DMT2 e tende a regredire dopo il parto. È possibile diagnosticare il diabete gestazionale eseguendo la curva da carico orale di glucosio tra la 24^a e la 28^a settimana di gestazione, in presenza di almeno un fattore di rischio. (1)

Si definisce diabete manifesto in gravidanza un caso in cui si osservino valori di glicemia plasmatica a digiuno ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l), di glicemia plasmatica random ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l) o di HbA1c (standardizzata ed eseguita entro le 12 settimane) ≥6.5%, confermati anche ad un successivo prelievo. I criteri utilizzati per la diagnosi di diabete manifesto in gravidanza corrispondono a quelli utilizzati per la diagnosi di DMT2 al di fuori della gravidanza (1).
Le varie forme di alterazione del metabolismo glicidico durante la gravidanza rappresentano un rischio per l’insorgenza di numerose complicanze.

Il report del 2019 dell’International Diabetes Federation stima che, su 6 nati vivi 1 (16.8%) sia nato da una donna affetta da una qualche forma di iperglicemia in gravidanza. In una percentuale minore dei casi (16%) tale iperglicemia è dovuta a diabete pregestazionale, mentre la maggior parte (84%) è attribuibile a diabete gestazionale (2). Il diabete pregestazionale complica circa lo 0.5-1% di tutte le gravidanze.
Nei successivi paragrafi presenteremo le modalità di gestione pre-concezionale, di monitoraggio e trattamento del diabete pregestazionale.

Gestione pre-concezionale

Tutte le donne affette da diabete pregestazionale dovrebbero eseguire un approfondito counselling pre-concezionale, con un team multidisciplinare comprendente:

• un medico ostetrico specialista nella gestione della gravidanza complicata da diabete pregestazionale;
• un medico diabetologo esperto in diabete e gravidanza (3);
• un’ostetrica/o.

È necessario informare tutte le pazienti delle possibili complicanze materno-fetali che si potrebbero verificare durante una gravidanza con diabete pregestazionale. Tra esse è importante segnalare un maggiore rischio di:

• aborto spontaneo;
• malformazioni fetali;
• morte endouterina;
• ipertensione gestazionale;
• macrosomia fetale con conseguenti complicanze durante il parto (distocia di spalla);
• alterazioni metaboliche neonatali (ipoglicemia, iperbilirubinemia, ipocalcemia, ipomagnesemia e policitemia);
• sindrome da distress respiratorio;
• obesità nell’infanzia e sindrome metabolica nella vita adulta per il feto (3).

Per ridurre il rischio di complicanze, è fondamentale che le donne intraprendano la gravidanza in condizioni di ottimale compenso glicemico. La maggior parte delle linee guida suggerisce il raggiungimento di un livello di HbA1c inferiore al 6.5% all’inizio della gravidanza. All’aumentare dei valori di HbA1c, infatti, il rischio di complicanze materno-fetali aumenta. La gravidanza è sconsigliata in caso di livelli di HbA1c superiori a 9%.

Le donne con diabete pregravidico tipo 1 potrannoproseguire la terapia con iniezioni sottocutanee di insulina, con schemi basal-bolus o con l’utilizzo del microinfusore (continuous subcutaneous insulin infusion, CSII).
Le donne con diabete pregravidico tipo 2 dovranno, invece, sospendere la terapia con farmaci antidiabetici orali in fase pre-concezionale o alla prima visita in corso di gravidanza ed ottimizzare il compenso mediante terapia insulinica.
Durante la fase pre-concezionale si suggerisce l’esecuzione degli esami di screening e, se necessario anche il trattamento, delle complicanze croniche del diabete (retinopatia, nefropatia, neuropatia e malattie cardiovascolari).

È, inoltre, importante che gli specialisti valutino funzionalità tiroidea e renale, attraverso il dosaggio di:

• ormone tireostimolante (TSH), tiroxina libera (FT4) e, in alcuni casi anche di Anticorpi anti-Perossdiasi Tiroidea;
• creatininemia e microalbuminuria.

Tre mesi prima del concepimento dovrà essere avviata la supplementazione con acido folico da 5 mg.
Per la prevenzione della preclampsia è opportuno iniziare entro 16 settimane di gestazione una terapia con acido acetilsalicilico 100 mg (o 150 mg se peso > 100 Kg) 1 compressa al giorno, da proseguire fino alla 36° settimana gestazionale.
In fase pre-concezionale è necessario inoltre sospendere la terapia farmacologica con ace-inibitori, sartani e statine in quanto considerati teratogeni per il feto e sostituirli con altri farmaci compatibili con la gravidanza.

Monitoraggio in gravidanza

Già dai primi studi condotti negli anni ‘70, è emerso che il controllo dell’iperglicemia in gravidanza migliora gli outcomes materno-fetali. (4) Il valore di HbA1c consigliato in gravidanza è <6.5% (idealmente < 6.1%) (3).
L’American Diabetes Association (ADA) (5) ha indicato per le donne in gravidanza con diabete pregestazionale dei target glicemici diversi rispetto a quelli indicati per le persone con diabete mellito non in gravidanza.
In particolare, i valori di glicemia raccomandati dall’ADA sono i seguenti:

• a digiuno < 95 mg/dl;
• un’ora dopo il pasto < 140 mg/dl
• due ore dopo il pasto < 120 mg/dl

È consigliata la misurazione giornaliera della glicemia capillare almeno 8-10 volte al giorno (a digiuno, prima del pasto, un’ora e due ore dopo il pasto, prima di dormire).
Gli Standard Italiani per la cura del Diabete Mellito (1) raccomandano, invece, di raggiungere i seguenti valori di glicemia:

• a digiuno ≤ 90 mg/dl
• un’ora dopo il pasto ≤ 130 mg/dl
• due ore dopo il pasto ≤ 120 mg/dl

Sono raccomandate 4-8 misurazioni della glicemia al giorno (prima del pasto, dopo il pasto e notturne), variando il numero di controlli in base alla terapia praticata.
Il dosaggio dell’HbA1c dovrebbe essere eseguito ogni 1-2 mesi, con l’obiettivo di raggiungere un compenso ottimale, ma al tempo stesso riducendo al minimo il rischio di esporre la donna a ipoglicemie. È raccomandato il controllo, con una certa frequenza, di chetonuria/chetonemia al risveglio o in caso di persistente riscontro di valori di glicemia > 180 mg/dl.

Il fabbisogno di insulina nel I trimestre e nella prima parte del secondo trimestre è ridotto grazie alla maggiore insulino sensibilità, mentre nella seconda parte del II e nel III trimestre le richieste aumentano progressivamente, a causa dell’aumento dei livelli di cortisolo e della maggiore insulino resistenza.
Nel corso della gravidanza, il feto risulta esposto a livelli di glicemia dinamici, sia giornalieri che mensili, e per questo è necessario migliorare le tecniche di monitoraggio glicemico e di somministrazione dell’insulina al fine di ottenere dei target glicemici ottimali.

Negli anni ‘80 iniziò a diffondersi il monitoraggio glicemico capillare (4), che consentì di ottenere un notevole miglioramento del compenso glicemico, anche attraverso una maggiore precisione nella gestione della posologia insulinica (non più costante durante la gravidanza). La misurazione di valori di glicemia istantanei, che non fornivano informazioni relative al profilo glicemico in continuo, determinavano spesso ad una mancata identificazione degli episodi di ipoglicemia o iperglicemia, che presentano sintomi più sfumati in gravidanza.

Oggi, nelle donne con diabete pregravidico, risulta essere di particolare importanza l’utilizzo del monitoraggio glicemico continuo (continuos glucose monitoring, CGM) mediante dispositivi che misurano il livello di glucosio nel fluido interstiziale sottocutaneo (4). Si tratta di dispositivi di piccole dimensioni, che vengono applicati sulla cute delle pazienti (per esempio sulla faccia posteriore del braccio) e che sono in grado di campionare i valori di glicemia ogni 5 minuti. I valori di glicemia vengono poi trasmessi ad un lettore nel momento in cui questo viene messo in prossimità del sensore. Nel 2017 è stato approvato l’utilizzo di questi dispositivi anche in corso di gravidanza. Una serie di studi ne hanno dimostrato i benefici e, in particolare, è stato osservato come le pazienti che utilizzavano il sistema di monitoraggio mantenessero i livelli glicemici in range più a lungo, riducendo sia il numero che la durata degli episodi di ipoglicemia (6). La riproducibilità e l’attendibilità del valore di glicemia rilevata sono elevate, avendo una media di differenza assoluta rispetto ai valori di glicemia capillare < 10%.

A lungo termine, nei neonati di madri che indossavano il GCM è stata riscontrata una riduzione dei casi di Large for Gestational Age (LGA), degli episodi di ipoglicemia neonatale e dei ricoveri in terapia intensiva neonatale, rispetto ai neonati di madri non dotate di GCM (6).

I sistemi GCM sono dotati inoltre degli allarmi che avvisano in caso di ipoglicemia o iperglicemia, che contribuiscono a migliorare ulteriormente il controllo glicemico. I dati raccolti dal dispositivo possono essere inviati per via telematica su una piattaforma online, alla quale il diabetologo può accedere e monitorare a distanza i profili glicemici, riducendo così gli accessi ambulatoriali delle pazienti.
La possibilità di analizzare una curva glicemica continua consente allo specialista di effettuare scelte terapeutiche più adeguate e di raggiungere target terapeutici ottimali durante la gravidanza.

Terapia

La terapia di scelta per le pazienti con diabete pregestazionale è rappresentata dalla terapia insulinica, in aggiunta alle indicazioni sullo stile di vita (nutrizione ed esercizio fisico). La dose e le modalità di somministrazione dell’insulina devono essere valutate caso per caso, in base a:

• quadro clinico materno;
• fase della gravidanza;
• sensibilità all’insulina espressa come rapporto insulina/carboidrati.

È di fondamentale importanza che ogni decisione sia condivisa con le pazienti e che le donne con diabete siano adeguatamente istruite sulle corrette modalità di somministrazione dell’insulina, sul rapporto tra carboidrati e insulina e sull’identificazione e il trattamento di eventuali episodi di ipoglicemia e iperglicemia.  
Diversi studi hanno analizzato il ruolo del CSII rispetto agli schemi multiniettivi giornalieri, ottenendo risultati contrastanti: nonostante il raggiungimento di livelli più bassi di HbA1c, sono risultate scarse le evidenze di benefici materno-fetali (4).

Inoltre, da un recente studio del 2018 (7) emerge come il CGM abbia un impatto maggiore sull’outcome materno-fetale rispetto al metodo di somministrazione dell’insulina. Attualmente non esistono evidenze sufficienti per preferire un metodo di somministrazione ed è, quindi, fondamentale fare adeguato counselling sui rischi e benefici del CSII, individualizzando e condividendo la scelta con la paziente (4).
La letteratura sembra molto promettente sull’unione dei due sistemi di monitoraggio, in quello che viene definito Hybrid Closed Loop, che garantisce una comunicazione tra il GCM e il dispositivo di iniezione di insulina. Questo sistema sembra garantire un miglioramento del controllo glicemico e una riduzione del numero di ipoglicemie notturne. Sono, però, necessari ulteriori studi per valutare la sicurezza e l’affidabilità di questi dispositivi in gravidanza (4). 

Conclusioni

La gestione del diabete pregestazionale ha compiuto molti passi avanti, grazie allo sviluppo di nuove tecnologie. Il raggiungimento di un profilo glicemico ottimale è prioritario, in quanto permette di ridurre i rischi materno-fetali. L’utilizzo delle nuove tecnologie di monitoraggio e di infusione insulinica, sembrano avere risultati promettenti.

Bibliografia

1. Associazione Medici Diabetologi (AMD) – Società Italiana di Diabetologia (SID). Standard Italiani per la Cura del Diabete Mellito 2018.
2. IDF Diabetes Atlas – Ninth edition 2019
3. Feig DS, Berger H, Donovan L et al. Diabetes and Pregnancy. Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Expert Committee. 2018 Clinical Practice Guidelines. Can J Diabetes 42 (2018) S255-S282
4. Nosova EV, O’Malley G, Dassau E, Levy CJ. Leveraging technology for the treatment of type 1 diabetes in pregnancy: A review of past, current, and future therapeutic tools. Journal of Diabetes. 2020;1–19.
5. Standards of Care (PDF). Diabetes Care. February 2020. https://care.diabetesjournals.org/content/suppl/2019/12/20/43.Supplement_1.DC1.
6. Feig DS, Donovan LE, Corcoy R et al. Continuous glucose monitoring in pregnant women with type 1 diabetes (CONCEPTT): a multicentre international randomised controlled trial. 2017. Lancet 390: 2347–2359.
7. Feig DS, Corcoy R, Donovan LE, et al. Pumps or multiple daily injections in pregnancy involving type 1 diabetes: a prespecified analysis of the CONCEPTT randomized trial. Diabetes Care. 2018;41(12):2471-2479.