Alcuni dati epidemiologici
La principale causa di morte per tumore nei paesi industrializzati è dovuta alle neoplasie polmonari.
Nel 2010 negli Stati Uniti il numero di decessi ogni 100.000 abitanti per tumore ai polmoni o ai bronchi è stato di circa 60 per i maschi e di circa 39 per le femmine. Per il 2014 si stimano circa 116.000 nuovi casi di tumore al polmone per i maschi e 108.000 per le femmine, rispettivamente circa il 14% ed 13% del totale dei tumori attesi. I decessi stimati nel 2014 per tumore al polmone sono circa 87.000 per gli uomini e circa 72.000 per le donne, rispettivamente circa il 28% e il 26% del totale di decessi per cancro. Dalla seconda metà degli anni ’80 il tumore del polmone resta la principale causa di morte per cancro per entrambi i sessi negli USA, avendo superato nelle donne il numero di decessi per tumore al seno. Per gli uomini il picco massimo di decessi si è avuto intorno al 1990 ed è attualmente in diminuzione, per le femmine si assiste ad una lenta diminuzione dopo una fase quasi stazionaria dai primi anni ’90 [1].
In Italia si registrano circa 38.000 nuovi casi di tumore al polmone all’anno, di cui 27.000 nei maschi e 11.000 nelle femmine. Il tumore più di frequente diagnosticato negli uomini è quello della prostata (20%), segue quello del polmone (15%). Nelle donne sono più frequenti il tumore del seno (29%) e del colon-retto (14%), poi c’è quello del polmone (6%). La prima causa di morte per cancro per la popolazione totale è il tumore al polmone, in particolare è la prima causa per gli uomini (26%) e la terza per le femmine (11%). Dal 1996 si registra una diminuzione di mortalità nei maschi di circa il 2,0% all’anno, ma un incremento nelle femmine di circa l’1,8%.
Classificazione
Il tumore del polmone è classificato in 2 grandi categorie: a piccole cellule (SCLC) e non a piccole cellule (NSCLC). Il nome deriva all’aspetto che le cellule assumono alla visione al microscopio: in quello a piccole cellule le stesse si presentano piccole e composte essenzialmente di nucleo.
Il tumore a piccole cellule rappresenta una piccola frazione (10-15%) del totale ed il principale fattore di rischio è rappresentato dal fumo. Questo tipo risponde meglio alla chemioterapia che non al trattamento chirurgico.
Il tumore non a piccole cellule rappresenta la maggior dei tumori del polmone ed è suddiviso in tre tipi: adenocarcinoma, carcinoma a cellule squamose, carcinoma a grandi cellule.
L’ adenocarcinoma del polmone è una forma tumorale estremamente variabile, con linfotropismo estremamente marcato e in grado di formare metastasi linfonodali senza ingrandimento TAC visibile [3]. Questo tipo è più comune nelle donne, in particolare nelle fumatrici, tende a formare grumi di muco nelle vie aeree più piccole.
Il carcinoma a cellule squamose è il tipo più comune e compare come una irregolare crescita di cellule a forma di squame. Si origina dalle cellule basali dell’epitelio dei bronchi, è a crescita lenta e predilige i lobi polmonari superiori. Questa è la forma più strettamente associata al fumo di sigaretta [4], infatti si forma più frequentemente negli uomini e negli anziani di entrambi i sessi, ma è raro nei non fumatori.
Il carcinoma a grandi cellule prende il nome dall’aspetto delle cellule al microscopio, che si presentano tondeggianti e di grosse dimensioni. Si localizza prevalentemente nella zona sub-pleurica e tende ad accrescersi senza dare sintomi significativi.
Stadiazione
In fase di diagnosi, al fine di apportare la terapia più appropriata, i tumori vengono classificati in base alla gravità della malattia.
Il cancro del polmone a piccole cellule viene diagnosticato come limitato (presente solo in un polmone e nei linfonodi dello stessa lato) o esteso (diffuso a tutto il torace o in altre parti del corpo).
Il cancro del polmone non a piccole cellule viene classificato in sette differenti stadi: I a(b), II a(b), III a(b), IV.
Generalmente viene utilizzata la seguente classificazione in 4 stadi, associata alla diffusione del cancro:
I: presente solo all’interno del polmone;
II: diffuso ai linfonodi vicini oppure alla sola parete toracica;
III: diffuso in modo più estensivo all’interno del torace ed ai linfonodi più distanti;
IV: diffuso alle altre parti del corpo (ad esempio al fegato o alle ossa).
La terapia dipende dalla grandezza e dalla tipo di tumore, oltre che dallo stato di salute generale del paziente. L’approccio terapico utilizzato è di tre tipi: chirurgico; chemioterapico (farmacologico); radioterapico (tipicamente il trattamento avviene con raggi X o con elettroni). Più approcci possono coesistere contemporaneamente.
Diagnosi precoce
Come avviene in generale per tutti i tipi di tumori, anche per il cancro al polmone l’eliminazione dei fattori di rischio e la diagnosi precoce sono le vie maestre da percorrere per rendere il più possibile curabile la malattia. Gli esempi principali di fattore di rischio sono ormai ben noti: il fumo di sigaretta e l’amianto. Per la diagnosi precoce del tumore del polmone non si prevedono ancora screening di massa come avviene per il cancro del seno attraverso la mammografia, sia per la mancanza di accordo sull’utilità degli esami svolti in studi effettuati in passato, sia per gli alti costi che si dovrebbero sostenere.
Nel 2011, però, sono stati pubblicati i risultati del più grosso screening randomizzato mai effettuato, riguardante l’efficacia della diagnosi precoce del tumore del polmone [5]. In questo studio sono stati messi a confronto i risultati ottenuti con tomografia computerizzata spirale a bassa dose (LDCT) e radiografia toracica (RX). I partecipanti sono stati soggetti ad alto rischio (forti fumatori o che lo sono stati in passato entro i precedenti 15 anni), dai 55 ai 77 anni. In totale sono stati arruolati 53.454 volontari da agosto 2002 ad aprile 2004 e seguiti da agosto 2002 a settembre 2007. I soggetti hanno eseguito 3 esami a distanza di 1 anno con LDTC in numero di 26.722, oppure con RX in numero di 26.732. lo studio ha evidenziato che il gruppo che ha eseguito la LDCT è risultato positivo nel 24.2% dei casi, quello che ha eseguito la RX è risultato positivo nel 6.9% dei casi. L’analisi dei dati ha dimostrato una riduzione della mortalità per cancro al polmone del 20% nel gruppo che ha effettuato la LDCT, rispetto a quella che ha effettuato la RX e una riduzione del 6.9% di mortalità in generale nel gruppo LDCT rispetto al gruppo RX.
La diagnosi precoce con LDCT, auspicabile per l’elevato tasso di mortalità e di nuovi casi di cancro al polmone, è stata di recente anche associata ad esami del sangue che ricercano particolari marcatori molecolari (micro RNA). Uno screening di questo tipo è in corso presso l’Istituto Europeo di Oncologia, e la combinazione dei due esami avviene con il fine della validazione dei marcatori [6].
Tomografia computerizzata spirale a bassa dose
Sia la radiografia convenzionale che la tomografia computerizzata fanno uso dei raggi X. Gli esami consistono, in pratica, nella misura del coefficiente di assorbimento dei raggi X effettuata dal distretto corporeo attraversato.
Nella radiografia i raggi X sono emessi da una sorgente idealmente puntiforme, attraversano il corpo umano e proiettano un’immagine bidimensionale su una pellicola, sulla quale le strutture tendono però a sovrapporsi. Diventa particolarmente complicato anche riuscire a distinguere le strutture che hanno coefficienti di assorbimento molto simili, poiché danno luogo ad un contrasto di immagine molto basso.
Una soluzione a questo problema fu proposta nel 1930 attraverso la descrizione della body section radiography (tomografia) [7]. Nella tomografia la sorgente di raggi X si muove in una direzione, mentre la pellicola da impressionare si muove simultaneamente in direzione opposta, con il paziente frapposto tra le due. Soddisfacendo ad opportune condizioni geometriche, si riesce ad avere un singolo piano la cui proiezione risulti stazionaria rispetto alla pellicola. In questo modo solo una sezione del corpo del paziente è sempre a fuoco, mentre tutte le altre risultano sfuocate. Ottenuta una prima proiezione, si trasla l’apparato sorgente-pellicola, oppure il paziente, della distanza opportuna per ottenerne una seconda, e così via.
La tomografia computerizzata (CT) è un’evoluzione di questo sistema, che utilizza dei rivelatori puntuali per l’acquisizione dei dati e l’elaborazione di questi avviene tramite computer. Poiché la CT produce un’immagine perpendicolare all’asse testa-piede, è definita tomografia trasversale. Attraverso particolari algoritmi calcolati dagli elaboratori, i dati forniscono un’immagine di tipo digitale, con i vari coefficienti di assorbimento distinti tramite una scala di toni di grigio. Il risultato dell’elaborazione è un’immagine in 3 dimensioni, che si ottiene attraverso un certo numero di singole immagini di sezioni bidimensionali (slices), con passo variabile da una frazione a qualche millimetro.
Nella CT spirale, oltre alla rotazione dell’apparato sorgente-rivelatore, c’è una traslazione simultanea del lettino dove viene posto il paziente. La combinazione dei 2 moti dà luogo ad un moto complessivo a spirale, pertanto si acquisisce una sorta di immagine continua, piuttosto che una sequenza di sezioni discrete. I dati vengono comunque ricostruiti come un’immagine in 3 dimensioni, attraverso un certo numero di slices, ma con il beneficio di conferire al paziente una minor dose di radiazione X assorbita (equivalente ad alcune RX), rispetto ad una CT convenzionale.
CAD polmonare
I CAD (Computer Aided Detector) sono dei sistemi automatizzati che assistono nella creazione, modificazione, analisi e ottimizzazione di un progetto. In particolare un CAD polmonare è un sistema in grado di analizzare in maniera automatizzata le immagini CT e fornire informazioni su possibili regioni sospette riscontrate nelle immagini. Le informazioni sono normalmente costituite da un elenco (finding) contenete la posizione e le dimensioni delle regioni, e possono essere presenti anche altre informazioni come il grado di sospetto.
Un sistema CAD può essere d’aiuto ai radiologi che attraverso i finding si trovano così ad avere una lista di regioni di interesse già segnalate da visionare con particolare attenzione. Infatti l’uso del CAD, in grado di aumentare l’efficienza di rivelazione di piccoli noduli e ridurre i tempi di refertazione da parte dei radiologi, è noto da tempo [8-10]. Riuscire a identificare un nodulo sospetto di alcuni millimetri di diametro è infatti fondamentale per la diagnosi precoce, perché vuol dire che si può intervenire su pazienti nelle prime fasi dello stadio I della malattia.
Le aziende che producono macchinari CT, generalmente, forniscono su richiesta anche un CAD. Questo risulta però specializzato per quel particolare macchinario e non ha di solito buone prestazioni su CT eseguite con altri macchinari.
I CAD sviluppati in ambiente open source hanno invece la caratteristica di poter essere utilizzati direttamente, o con semplici variazione di alcuni parametri, su CT eseguite con macchinari diversi.
Questo tipo di CAD può essere particolarmente utile negli screening di massa, dove viene raccolta una grande quantità di esami con più macchinari. Un sistema CAD, infatti, potendo lavorare ininterrottamente sulle CT, sia in modalità singola che in parallelo su più esami, è in grado di effettuarne una prima lettura veloce, fornendo ai radiologi una lista di finding. In tal modo questi possono visionare in maniera mirata solo una certa frazione del totale delle immagini, successivamente referteranno l’intera CT.
Funzionamento
Un sistema CAD polmonare è basato su algoritmi adattativi in grado di apprendere le caratteristiche proprie dei noduli, in modo da poterli individuare con un certo grado di accuratezza. Un punto cruciale riguarda perciò la disponibilità di un insieme di immagini CT correttamente diagnosticate, da utilizzare per l’apprendimento del sistema. Questo, grazie agli algoritmi adattivi e sistemi statistici, sarà in grado di effettuare il riconoscimento in nuove CT di regioni di interesse (ROI) con caratteristiche simili a quelle utilizzate durante l’a pprendimento.
Lo schema generale di funzionamento di un sistema CAD è il seguente:
1) ricostruzione del parenchima polmonare all’interno dell’immagine in 3D della CT;
2) ricerca all’interno del parenchima polmonare delle ROI;
3) classificazione delle ROI attraverso uno score.
Le ROI correttamente classificate come patologiche sono dette veri positivi (TP), quelle classificate come patologiche pur non essendolo sono i falsi positivi (FP). Invece le ROI correttamente classificate come non patologiche sono dette veri negativi (TN), altrimenti si hanno i falsi negativi (FN). La classificazione dipende dal valore di score assegnato dal sistema ad una ROI. La sensibilità e la specificità del CAD sono definiti dai seguenti rapporti:
sensibilità = TP/(TP+FN) specificità = TN/(TN+FP).
Come risultato finale dell’efficienza di un CAD viene di solito presentata una curva di sensibilità in funzione del numero di FP per CT (oppure in funzione di 1- specificità).
Validazione
Al fine di creare un database pubblico di CT spirali, soprattutto con lo scopo di addestrare i CAD polmonari, è stato creato il consorzio LIDC (Lung Image Database Consortium). Questo raccoglie immagini CT spirale eseguite in diversi centri e con diverso spessore tra le slices. La refertazione delle CT è stata effettuata da 4 radiologi e per ognuna di esse viene rilasciato il consensus sui noduli da 1 a 4 radiologi [11].
Su tale database sono stati validati diversi CAD sviluppati in ambiente open source. Con azione di singolo CAD si può far riferimento a [11], con una sensibilità del 70% a 3 FP/CT con il consensus a 4 radiologi. Invece con azione sia singola che combinata di 3 CAD diversi, ci si può riferire a [13]. In questo caso si è ottenuta una sensibilità fino all’80% a 3 FP/CT, su esami con spessore < 2 mm tra le slices.
Tali CAD sono stati testati anche su altri database pubblici e proprietari, per le loro prestazioni ci si può riferire a [14-16].
Conclusioni
Il tumore del polmone resta ad oggi una malattia con un numero ancora troppo elevato di nuovi casi e di decessi all’anno. La diagnosi precoce, tale da individuare la malattia agli esordi del suo sviluppo, appare la strada principale da percorrere. In questo contesto l’utilizzo della tomografia computerizzata a bassa dose appare un buon metodo, in grado di individuare lesioni millimetriche, spesso facilmente curabili. Arrivano conferme in tal senso dal più grande studio di screening randomizzato concluso di recente e altri se ne stanno avviando per avvalorare e migliorare tale metodologia. Un aiuto ai radiologi nella refertazione delle CT, sia in termini di efficienza che di diminuzione dei tempi di refertazione, può venire dai sistemi CAD di lettura automatizzata. Questi sistemi, opportunamente addestrati, hanno elevata sensibilità con un piccolo numero di falsi positivi. In particolare, i CAD sviluppati in ambiente open source possono contribuire significativamente negli screening di massa, dove viene prodotto, e deve essere refertato, un numero molto elevato di CT in tempi brevi.
