I diversi fenotipi della sindrome dell’ovaio policistico

Fisiopatologia e caratteristiche cliniche della sindrome dell’ovaio policistico

La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS, Polycystic Ovary Syndrome) è un disturbo endocrino molto comune nella donna in età riproduttiva (prevalenza 5-20%) (1).

La base fisiopatologica della PCOS è complessa e si presenta come un “circolo vizioso” nel quale può essere difficile individuare il punto di partenza. Gli ormoni coinvolti sono: le gonadotropine ipofisarie FSH (Follicle Stimulating Hormone) ed LH (Luteinizing Hormone), gli androgeni e gli estrogeni.
Nella PCOS si osservano un’aumentata produzione ovarica di androgeni e una maggiore trasformazione periferica (aromatizzazione) degli androgeni in estrogeni, che determinano un’alterazione dei livelli di FSH. Gli alterati livelli di FSH sono responsabili, a loro volta, di una mancata maturazione del follicolo dominante, che rimane bloccato in fase antrale con conseguente anovulazione. L’aumentata secrezione di androgeni è sostenuta dall’LH che stimola direttamente le cellule della teca interna e dello stroma ovarico. Ad aumentare i livelli di androgeni contribuisce anche l’insulina, che agisce con un’attività LH-simile sulle cellule della teca ovarica (2).

Clinicamente la PCOS si caratterizza per (1,3,4):

iperandrogenismo clinico (acne, irsutismo, alopecia);
oligo-anovulatorietà;
oligo-amenorrea;
ridotta fertilità;
complicanze in gravidanza come il diabete gestazionale.

La PCOS si associa spesso a obesità centrale e insulino-resistenza, fattori che hanno un ruolo nella patogenesi dell’anovularietà cronica e della ridotta fertilità (4,5). L’obesità centrale, caratterizzata dall’accumulo di tessuto adiposo a livello viscerale, è strettamente correlata con complicanze metaboliche, quali la ridotta tolleranza ai carboidrati e il diabete mellito di tipo 2 (6,7).

Va ricordato, inoltre, che la dislipidemia è presente nel 70% delle pazienti: è frequente il riscontro di valori aumentati di trigliceridi, bassi valori di colesterolo HDL e aumento delle particelle di colesterolo LDL più piccole e dense. Tale pattern va a configurare un quadro aterogenico di dislipidemia (6). Com’è facile intuire, i fattori finora elencati contribuiscono ad aumentare il rischio cardiovascolare (8).

Diagnosi biochimica ed ecografica

La diagnosi biochimica si basa sul dosaggio di (3):

FSH;
LH;
androgeni (testosterone totale e testosterone libero calcolato, SHBG, androstenedione, DHEA-S);
estradiolo;
17 OH progesterone;
prolattinemia

È importante ricordare che il prelievo ematico per alcuni di questi esami va eseguito in fase follicolare precoce (tra il primo e il quinto giorno del ciclo mestruale) (3).
Il quadro biochimico tipico è caratterizzato da (2):

livelli aumentati di LH e androgeni;
valori ridotti di FSH ed estradiolo;
aumento del rapporto LH/FSH.

La diagnostica di laboratorio dovrà essere completata dalla valutazione del pattern metabolico, prendendo in esame fattori di rischio quali sovrappeso, familiarità per diabete, ipertensione, storia nota di alterazioni glicemiche, programmazione di una gravidanza (esecuzione di carico orale di glucosio con misurazione di glicemia e insulinemia, valutazione dell’assetto lipidico e dosaggio dell’emoglobina glicata) (3,7).

Nella diagnostica per immagini ha un ruolo chiave l’ecografia, che permette di effettuare la conta dei follicoli ovarici e la valutazione dell’area e del volume ovarico (9).
Nel 2003 la Consensus di Rotterdam ha individuato un cut-off diagnostico con un numero ≥12 di follicoli di almeno 2-9 mm di diametro (valore ottenuto dalla media dello studio di entrambe le ovaie). Tali parametri, però, possono essere riscontrati in circa il 50% delle donne in età fertile con cicli ovulatori, e pertanto, due studi più recenti, hanno posto come cut-off un numero di follicoli per ovaio ≥ 19 o ≥ 26, rispettivamente (6,9).

Inoltre, quando non può essere eseguita un’ecografia per via trans-vaginale, ma transaddominale, si può valutare il volume ovarico (≥10 mL), che deve comunque tenere in considerazione peso, fascia di età ed etnia di ogni paziente (6,7,9). Come parametro aggiuntivo, è possibile anche calcolare il rapporto fra lo stroma e il volume ovarico, per cui è stato posto come cut-off il valore di 0.32, anche se ancora ci sono pochi dati disponibili sul potenziale diagnostico di tale parametro (6).

PCOS: i fenotipi

A causa di questa eterogeneità clinica, la PCOS si può presentare con fenotipi differenti (Tabella 1).

Tabella 1. Fenotipi di PCOS (modificata da Azziz et al, Polycystic ovaric syndrome, 2016 (1))

Tale classificazione si rivela importante nella pratica clinica, poiché un diverso fenotipo può presentare comorbidità differenti: i fenotipi A e B sono più spesso associati ad alterazioni metaboliche, mentre i fenotipi C e D sono considerate espressioni più sfumate (1).
Una difficoltà aggiuntiva nel definire la PCOS come entità unica sta nel fatto che, al momento, non ci sono dati riguardanti la storia naturale della patologia. Non esistono, infatti, criteri univoci sul cut-off per i valori normali del numero di follicoli per ovaio, su come porre diagnosi nell’adolescenza e in post-menopausa e non è nota, inoltre, la possibilità del passaggio da un fenotipo all’altro e le ripercussioni cliniche di tale transizione (9).

Sindrome eterogenea, terapia poliedrica

Il trattamento della PCOS è molto spesso basato sui sintomi e sul fenotipo clinico preponderante, anche se la terapia ideale dovrebbe controllare sia i disturbi della sfera riproduttiva che metabolica (7).
Il primo intervento è la modifica dello stile di vita che include:

piano nutrizionale bilanciato;
attività fisica (con un minimo di 150 minuti/settimana di attività di moderata intensità o 75 minuti/settimana di intensità vigorosa o una combinazione equivalente di entrambi inclusi esercizi di rafforzamento muscolare per 2 giorni a settimana non consecutivi);
cessazione del fumo di sigaretta;
riduzione del consumo di alcolici.

La riduzione del peso corporeo può agire in maniera diretta sull’interruzione del circolo vizioso che si crea tra iperandrogenismo e obesità viscerale (9) e che sostiene i processi fisiopatologici alla base della PCOS.
Ruolo cardine nella terapia farmacologica della PCOS è rivestito dagli estroprogestinici, che possono essere eventualmente associati ad anti-androgeni, per il controllo sia delle irregolarità mestruali che dei segni e sintomi dovuti all’eccesso di androgeni (7,9).
Nel controllo delle complicanze metaboliche rivestono un ruolo fondamentale le molecole ad azione insulino-sensibilizzante. Tale opzione terapeutica ha effetti positivi sia sul piano metabolico che riproduttivo e favorisce anche il calo ponderale .
Negli ultimi anni sono aumentati gli studi sulla classe degli inositoli, molecole coinvolte nei meccanismi di assorbimento cellulare del glucosio e nella sintesi del glicogeno, dotate di proprietà insulino-sensibilizzanti e antiossidanti (4).

Bibliografia

Azziz R, Carmina E, Chen Z, Dunaif A, Laven JSE, Legro RS, et al. Polycystic ovary syndrome. Nature Reviews Disease Primers. 2016.
Giugliano D, Colao A RG. Endocrinologia e malattie del metabolismo. Idelson-Gn. 2018.
Moghetti. P. Sindrome dell’ovaio policistico. G Ital di Diabetol e Metab. 2017;37::279-288.
Moretti C, Lanzolla G. Uso dell’inositolo nella sindrome dell’ovaio policistico. L’Endocrinologo. 2018;
Cena, H Maffoni, S Nappi R. Linee Guida Nutrizionali per Pazienti con Sindrome dell’Ovaio Policistico. 2017.
Conway G, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, Franks S, Gambineri A, et al. The polycystic ovary syndrome: A position statement from the European Society of Endocrinology. Eur J Endocrinol. 2014;
Teede H, Misso M, Costello M, Dokras A, Laven J, Moran L, et al. International evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome 2018. National Health and Medical Research Council (NHMRC). 2018.
Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, Hoeger KM, Murad MH, Pasquali R, et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: An endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013;
Motta C. Nuovo statement ESE su diagnosi e terapia della PCOS. AME Flash Nr 20. 2015;1–7.

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