Oggi esistono diverse terapie per trattare questa malattia genetica, ma le diagnosi continuano ad essere tardive: per fare in modo che i trattamenti siano efficaci occorre iniziarli nei primissimi anni di età, anni che spesso si perdono a cercare conferme diagnostiche che con gli screening neonatali potrebbero invece arrivare subito.
Che cos’è la Distrofia Muscolare Duchenne
La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è la malattia genetica neuromuscolare più diffusa nell’età pediatrica, caratterizzata da progressiva atrofia e debolezza dei muscoli scheletrici e del miocardio. È causata da mutazioni genetiche che provocano una diminuzione della distrofina nel muscolo. La DMD si presenta in 1 su 3600/6000 neonati maschi e si manifesta intorno ai 3-5 anni con sintomi di ipostenia muscolare evolutiva che porta alla perdita delle capacità motorie, in assenza di trattamento, intorno ai 10-12 anni [1].
La maggior parte dei pazienti con DMD sviluppa gravi complicanze ortopediche, respiratorie, e cardiache. La cardiomiopatia e l’insufficienza respiratoria sono le più frequenti cause di morte nei pazienti adulti.

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La diagnosi tempestiva è fondamentale per poter intraprendere un percorso terapeutico e riabilitativo che possa cambiare il decorso della malattia, migliorando la qualità della vita di pazienti e caregiver. È stato riportato, infatti, che una terapia preventiva fisiatrica, associata a un trattamento a lungo termine con corticosteroidi, può modificare il decorso della DMD, rallentando il deterioramento del tono muscolare, migliorando la capacità di deambulare, diminuendo il rischio di scoliosi e stabilizzando le funzioni respiratorie e cardiache[2], [3], [4], [5]. Studi recenti suggeriscono, inoltre, che un inizio precoce della terapia (prima dei quattro anni) [11], [6] a base di corticosteroidi potrebbe aumentare i tempi di deambulazione autonoma.
L’importanza della diagnosi precoce
Oltre ai test genetici, ci sono altri segnali di cui occorre tener conto per diagnosticare la DMD: i pazienti che si presentano con i segni e sintomi motori tipici della DMD, così come i segni neurologici, i ritardi nello sviluppo ed enzimi epatici elevati, dovrebbero essere immediatamente indirizzati a uno specialista (neurologo infantile o specialista neuromuscolare) e dovrebbe essere misurato il livello sierico di creatina chinasi (CK), che è elevata negli individui con DMD. I pazienti con CK elevato devono essere indirizzati a un genetista clinico per realizzare i test necessari e ottenere una diagnosi completa. Dopo la diagnosi sarebbe anche utile fare il test per i possibili portatori (le madri) e altre parenti di sesso femminile a rischio[7].
Con gli screening neonatali si potrebbero identificare i neonati con DMD precocemente e iniziare il trattamento prima, quando è più efficace, per evitare che le famiglie vivano un’odissea diagnostica non necessaria[15].
Il ruolo dello screening neonatale
Negli ultimi quattro decenni sono stati completati in tutto il mondo diversi studi pilota sugli screening neonatali per la DMD che hanno misurato i livelli di Ck analizzando macchie di sangue essiccato (Dried Blood Spot, DBS) [8],[9].
Se i livelli superano i 750 U/L, si dovrebbe condurre un’analisi genetica del DNA sullo stesso DBS per identificare le mutazioni nel gene della distrofina [10]. Questo metodo elimina la necessità di effettuare un altro prelievo di sangue settimane dopo il test iniziale della CK.
La DMD non è attualmente inclusa nel Recommended Uniform Screening Panel (RUSP) [11], vale a dire l’elenco di disturbi per i quali negli Stati Uniti si raccomanda lo screening nell’ambito dei programmi NBS (New Born Screening) universali [12]. E non lo è nemmeno nella lista degli screening neonatali estesi previsti dal Ministero della Salute in Italia, che insieme agli Stati Uniti è il paese con il maggior numero di screening neonatali al mondo [13].
Per inserire questa patologia negli screening ci vogliono ulteriori studi. Nel 2018 è nato il Duchenne Newborn Screening Consortium che ha avviato a New York un progetto pilota prospettico di due anni per i programmi NBS della DMD [14].
Nel primo anno del progetto, sono stati sottoposti a screening 15.754 neonati, il 51% erano maschi, il 49% femmine. Complessivamente, 16 neonati su 15.754 (1 su 985) presentavano un valore di CK-MM superiore al cut-off di riferimento e sono stati sottoposti a test molecolari e follow-up clinico.
CK ha tre isoenzimi: BB, MM e MB; M si riferisce alla Ck presente nei muscoli, B a quella presente nel cervello. In questo studio pilota è stato analizzato il livello di Ck-MM [15]. L’età media al momento della raccolta del campione iniziale per i pazienti segnalati era di 28,2 ore. I valori di CK-MM per i neonati segnalati variavano da 4150 a 18.574 ng/mL. Un neonato veniva considerato con diagnosi di DMD quando presentava un elevato CK-MM e una variante P/LP nella diagnosi del gene DMD. Tre bambini soddisfacevano questa definizione e tutti erano maschi. Due dei tre bambini avevano una storia familiare segnalata di distrofinopatia e la madre di uno di questi bambini era una portatrice.
Anche se nessuna delle varianti DMD identificate nei tre bambini diagnosticati era trattabile con i farmaci autorizzati dalla FDA, l’identificazione della DMD è stata comunque utile per realizzare test genetici ai familiari e individuare eventuali portatrici che potessero tener conto dell’informazione in caso di programmazione di gravidanze [8].
I trattamenti della DMD
La DMD è tradizionalmente trattata con corticosteroidi che dimostrano proprietà antinfiammatorie e immunosoppressive, ma questi di solito non vengono somministrati fino ai quattro anni di età, quando potrebbe essersi già verificato un danno irreversibile. Attualmente, i trattamenti autorizzati dalla FDA includono terapie di salto dell’esone, che sono probabilmente più efficaci se iniziate prima di una lesione muscolare irreversibile. Il salto dell’esone (exon skipping) significa letteralmente “saltare” l’esone difettoso in modo da creare una forma del muscolo migliore rispetto al muscolo completamente afunzionale che si ha con la DMD. Insieme ai trattamenti disponibili autorizzati dalla FDA, la pipeline di sviluppo dei farmaci per la DMD sta sperimentando altre terapie di exon skipping e altre terapie geniche [8].
In una piccola percentuale di casi, le distrofinopatie sono causate da mutazioni piu piccole, sub-esoniche, come la delezione/inserzione di pochi nucleotidi, le mutazioni di splicing, la sostituzione di un aminoacido (mutazione missenso) o la sostituzione di un singolo nucleotide che comporta la comparsa di un codone di stop prematuro (mutazione nonsenso) [16]. Per queste ultime mutazioni, che rappresentano circa il 10-15% di quelle che causano la malattia [17], EMA e AIFA hanno approvato una terapia a base di una piccola molecola, che si assume per via orale, e che consente al ribosoma la rilettura di mutazioni nonsenso e ripristina parzialmente la produzione di distrofina [18].
La Duchenne si può trattare anche con terapie non farmacologiche, come:
- Esercizio fisico: fisioterapia, terapia occupazionale, nuoto;
- Esercizi per migliorare la deglutizione (nei casi più gravi occorre effettuare una gastrostomia o PEG);
- Controlli cardiaci costanti: alcuni tipi di MD possono colpire i muscoli del cuore e i muscoli utilizzati per la respirazione, occorre quindi tenere monitorato l’apparato cardiaco, o assumendo farmaci o con l’introduzione di pacemaker;
- Chirurgia correttiva: nei casi più gravi, può essere necessario un intervento chirurgico per correggere i problemi fisici che possono verificarsi a causa della condizione [19].
Si tratta però di trattamenti che vanno ad agire quando il danno muscolare è ormai irreversibile, con tutto ciò che ne comporta. Poter contare su diagnosi sempre più precoci e su screening neonatali potrebbe fare una differenza sostanziale nella vita di queste persone.
Intervista al Dottor Antonio D’Avino, Presidente della Federazione Italiana Medici Pediatri (F.I.M.P.)
Intervista al Professor Giacomo Comi, Dipartimento di Scienze Neurologiche Fondazione IRCCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano – Professore Ordinario di Neurologia, Università degli Studi di Milano
Bibliografia
[1] Doria M, Annicchiarico G, et al. Raccomandazioni per il riconoscimento precoce delle malattie neuromuscolari (Focus sulla Distrofia Muscolare Duchenne), Il Medico Pediatra, 2019;28(Suppl):1-8 https://www.ilmedicopediatra-rivistafimp.it/wp-content/uploads/2019/03/45526_Suppl_FIMP_1_19_Duchenne-ita-1.pdf
[2] Lamb MM, West NA, Ouyang L, et al. Corticosteroid Treatment and Growth Patterns in Ambulatory Males with Duchenne Muscular Dystrophy. J Pediatr. 2016;173:207-213.e3. doi:10.1016/j.jpeds.2016.02.067
[3] Merlini L. A 19-year-old ambulant Duchenne patient with stunted growth on long-term corticosteroids. Neuromuscul Disord. 2014;24(5):417-418. doi:10.1016/j.nmd.2014.02.006
[4] Bushby K, Finkel R, Wong B, et al. Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy. Muscle Nerve. 2014;50(4):477-487. doi:10.1002/mus.24332
[5] McDonald CM, Campbell C, Torricelli RE, et al. Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;390(10101):1489-1498. doi:10.1016/S0140-6736(17)31611-2
[6] Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management. Lancet Neurol. 2018;17(4):347-361. doi:10.1016/S1474-4422(18)30025-5
[7] Aartsma-Rus A, Hegde M, Ben-Omran T, et al. Evidence-Based Consensus and Systematic Review on Reducing the Time to Diagnosis of Duchenne Muscular Dystrophy. J Pediatr. 2019;204:305-313.e14. doi:10.1016/j.jpeds.2018.10.043
[8] Bradley, D.M.; Parsons, E. Newborn screening for Duchenne muscular dystrophy. Semin. Neonatol. 1998, 3, 27–34, doi.org/10.1016/S1084-2756(98)80146-2
[9] Gatheridge, M.A.; Kwon, J.M.; et al, Identifying Non-Duchenne Muscular Dystrophy-Positive and False Negative Results in Prior Duchenne Muscular Dystrophy Newborn Screening Programs: A Review. JAMA Neurol. 2016, 73, 111–116, DOI: 10.1001/jamaneurol.2015.3537
[10] Mendell, J.R., Shilling, t al, Evidence-based path to newborn screening for duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol., 2012, 71: 304-313. https://doi.org/10.1002/ana.23528
[11] Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management [published correction appears in Lancet Neurol. 2018 Apr 4;:]. Lancet Neurol. 2018;17(3):251-267. doi:10.1016/S1474-4422(18)30024-3
[12] https://www.hrsa.gov/advisory-committees/heritable-disorders
[13] https://www.salute.gov.it/portale/saluteBambinoAdolescente/dettaglioContenutiSaluteBambinoAdolescente.jsp?lingua=italiano&id=1920&area=saluteBambino&menu=nascita
[14] Hartnett MJ, Lloyd-Puryear MA, Tavakoli NP, Wynn J, Koval-Burt CL, Gruber D, Trotter T, Caggana M, Chung WK, Armstrong N, Brower AM. Newborn Screening for Duchenne Muscular Dystrophy: First Year Results of a Population-Based Pilot. International Journal of Neonatal Screening. 2022; 8(4):50. https://doi.org/10.3390/ijns8040050
[15] The Detection of Biomarkers, Past, Present and the Future Prospects, 2022, Pages 113-130
[16] Pini A, Le malattie neuromuscolari rare a esordio in età evolutiva: novità in ambito clinico e terapeutico, Giornale di neuropsichiatria dell’Età Evolutiva, 02/2019, volume 39, Agosto – ISSN 2611-2884 (Online)
[17] Ricci G, Bello L, Torri F, Schirinzi E, Pegoraro E, Siciliano G. Therapeutic opportunities and clinical outcome measures in Duchenne muscular dystrophy [published online ahead of print, 2022 May 24]. Neurol Sci. 2022;1-9. doi:10.1007/s10072-022-06085-w
[18] Capasso A, et al, Distrofia muscolare di Duchenne: nuovi standard di cura e prospettive terapeutiche MR La Rivista Italiana delle Malattie Rare anno VI – n. 2 – giugno 2022
[19] Treatment -Muscular dystrophy, NHS.