Giuseppe Maiolino1, Andrea Boni2
Patogenesi della disfunzione erettile
La Disfunzione Erettile (DE) può essere distinta in organica, psicogena e mista. Assumono quindi un ruolo predominante sia fattori “psicogeni”, sia fattori primariamente “organici” come il sistema endocrino, il sistema nervoso parasimpatico e simpatico penieno, la muscolatura liscia e striata dei corpi cavernosi e la muscolatura del pavimento pelvico. Le attuali evidenze suggeriscono una natura organica della DE in più dell’80% dei casi.
Negli ultimi vent’anni sono state rese disponibili nel mercato farmaceutico numerose molecole per trattare la disfunzione erettile. Per il trattamento della DE occorre tener conto di efficacia, tollerabilità, sicurezza, invasività, costi e soprattutto soddisfazione del paziente. Le linee guida dell’EAU raccomandano, insieme a qualsiasi terapia, una modifica dello stile di vita che ha come obiettivo sia quello di frenare la progressione di una DE lieve-moderata sia quello di evitare o alleviare la DE stessa.
Meccanismo d’azione farmacologico
Gli inibitori della fosfodiesterasi 5 (PDE5-i) rappresentano la terapia di prima linea per la DE. Questo gruppo di molecole imita strutturalmente il cGMP e, bloccando l’attività della fosfodiesterasi, induce il cGMP ad accumularsi nelle cellule muscolari liscie cavernose; ciò provoca un aumento del loro rilasciamento, potenziando e mantenendo l’afflusso arterioso all’interno dei corpi cavernosi. Poiché essi non agiscono direttamente sul rilasciamento della cellula muscolare liscia, hanno bisogno, in ogni caso, di un’adeguata stimolazione sessuale che dia avvio al signalling biochimico che essi, potenziano e perpetuano. Se da un lato ciò permette un miglioramento della performance sessuale ottenuto senza aumento contemporaneo della libido, dall’altro l’effetto necessita dell’integrità funzionale delle fibre nervose e dell’endotelio rilascianti l’NO (monossido di azoto) e non a caso nelle patologie vascolari con ridotta biodisponibilità di NO provocata dalla compromissione endoteliale, i PDE5-i hanno ridotta o nulla efficacia.
Farmaci utilizzati
Delle quattro molecole attualmente in commercio in Italia (sildenafil, tadalafil, vardenafil e avanafil), sicuramente la più indagata è sildenafil, capostipite di questa classe, che detiene il più alto numero di studi e articoli scientifici; comunque, per ognuna delle restanti molecole esistono alti livelli di evidenze e forti raccomandazioni per il loro utilizzo nella DE.
Gli inibitori della fosfodiesterasi 5 in Italia
- Sildenafil: la revisione di Jannini E.A. (1) et al. ha evidenziato che i pazienti che assumevano sildenafil a dosaggi tra 25 e 100 mg evidenziavano un miglioramento dell’erezione nell’80% dei casi, contro il 25% del gruppo placebo, differenza statisticamente significativa. Inoltre, l’efficacia si evidenziava indipendentemente da età, gravità e natura della DE.
- Vardenafil: in 13 studi che hanno valutato l’item SEP3 (domanda 3 del Sexual Encounter Profile, ossia erezione sufficiente per portare a termine il rapporto) il farmaco ha ottenuto l’efficacia nel 68% dei casi, rispetto al 35% osservato nel gruppo placebo.
- Tadalafil: in modo simile a vardenafil, in 15 studi ha soddisfatto l’item SEP3 nel 69% dei pazienti in trattamento, contro il 33% dei soggetti del gruppo placebo.
- Avanafil: a dosaggi tra 50 e 200 mg, in uno studio di fase 3(2), ha dimostrato percentuali di successo della penetrazione tra il 64% e il 77% vs. il 54% del gruppo placebo.
Non esistono studi di diretto confronto tra i PDE5-i da cui poter trarre conclusioni in quanto quelli disponibili contengono al loro interno un numero elevato di bias. Nonostante ciò, sembra essere opinione comune tra gli esperti che tra le singole molecole non esistano nette differenze in termini di efficacia o sicurezza. In realtà lo studio multicentrico ENDOTRIAL che ha confrontato sildenafil (50/ 100 mg), tadalafil (20 mg) e vardenafil (20 mg) ha evidenziato che sebbene tutte le molecole ai diversi dosaggi portassero ad un certo miglioramento del punteggio dell’IIEF, solo sildenafil si è dimostrato capace di migliorare i parametri del flusso penieno, in maniera statisticamente significativa e dose-dipendente. Per quanto riguarda invece la sicurezza sembra che sia avanafil a possedere un profilo più favorevole.
Sebbene sia comprovata l’efficacia e sicurezza dei PDE5-i, in realtà è ancora elevata la percentuale di abbandono dei pazienti. Le problematiche emerse sono la scarsa compliance, il desiderio di ristabilire la spontaneità e la naturalezza del rapporto di coppia, e la riluttanza alla medicalizzazione cronica. Per quanto riguarda la scarsa compliance, il PDE5-i ideale dovrebbe offrire rapidità d’azione, sicurezza, discrezione nell’assunzione, assenza di interazioni con alcool, cibo e altri farmaci. Per questi motivi, negli ultimi anni si sono rese disponibili forme farmaceutiche alternative alle convenzionali compresse rivestite o orodispersibili; in particolare si tratta di film orodispersibili che permettono l’assunzione orale senza liquidi (riducendo i problemi di deglutizione e la necessità di procurarsi dell’acqua), fattore utile sia in termini di discrezione sia per i pazienti con restrizioni dell’assunzione giornaliera di liquidi. Tali formulazioni aumentano la rapidità d’azione (sciogliendosi sulla mucosa linguale i farmaci entrano direttamente in circolo bypassando il circolo epatico. Aumenta in tal modo la biodisponibilità e la rapidità d’azione riducendo nel contempo alcuni eventi avversi quali cefalea, flushing e congestione nasale). Dagli studi su queste recenti formulazioni emerge un profilo di efficacia e sicurezza simile alle formulazioni convenzionali, ma con soddisfazione complessiva del paziente aumentata.
Utilizzo dei PDE5i in riabilitazione post-chirurgia pelvica
A tutti i pazienti che si sottopongono a chirurgia pelvica potenzialmente neurolesiva, dovrebbe essere offerta la riabilitazione urinaria (https://medicioggi.it/contributi-scientifici/stop-test-con-emg/) e sessuale, attraverso il nostro programma di sopravvivenza. Ciò include PDE5-i di prima linea per via orale nei pazienti sottoposti a chirurgia nerve-sparing anche parziale ed interventi di riabilitazione del pene più invasivi nei soggetti sottoposti a chirurgia neurolesiva. L’uso dei PDE-5i come riabilitazione sessuale è stato introdotto per proteggere la muscolatura liscia cavernosa al fine di migliorare il tasso di potenza a lungo termine, ma i suoi elevati costi e le interruzioni della terapia ne hanno ridotto l’applicabilità. Da qualche anno tuttavia il SSN consente a questi pazienti di ottenere tali farmaci gratuitamente per i due anni che seguono l’intervento chirurgico, secondo specifici schemi di dosaggio.
Contraffazione ed utilizzo “self-made”
Purtroppo, è in continuo incremento la produzione e commercializzazione di farmaci falsificati, contraffatti o falsi. I tre termini non cambiano nella loro sostanza, ma vengono utilizzati in contesti diversi: falsificato è utilizzato nella Direttiva dei Medicinali Falsificati 2011/62/UE che definisce medicinale falsificato un medicinale che comporti una falsa rappresentazione circa l’identità, origine e/o tracciabilità; contraffatto è correlato all’ambito della legislazione sulla proprietà intellettuale e sulla protezione del marchio registrato; falso è il termine più utile per la comunicazione con il pubblico per aumentare la consapevolezza del fenomeno. I farmaci contraffatti vengono suddivisi in quattro gruppi: il primo riguarda farmaci perfettamente imitanti l’originale (per principio, quantità e confezionamento), mentre secondo, terzo e quarto gruppo, pur presentando un confezionamento uguale o molto simile all’originale, presentano rispettivamente un principio attivo inferiore in termini di quantità, l’assenza del principio attivo dichiarato e la presenza di uno o più principi diversi da quelli dichiarati.
I farmaci contraffatti possono essere rischiosi per la salute in quanto possono contenere ingredienti attivi al di sotto degli standard, di scarsa qualità e/o in quantità non corretta, troppo alta o troppo bassa, possono essere contaminati da eccipienti non idonei in quanto non sottoposti all’appropriata valutazione di qualità, sicurezza ed efficacia richiesta dalle autorità regolatorie, oltre che essere pericolosi per una non idonea conservazione nel periodo tra la produzione e l’immissione sul mercato. Alla base dell’incremento di tale fenomeno sembra esservi la nuova possibilità di vendite on-line, influenzata dalla possibilità di risparmio e dalla possibilità di accedere al farmaco senza prescrizione medica.
L’acquisto online è ritenuto conveniente e discreto, non esponendo all’imbarazzo di condividere informazioni personali e sensibili con un professionista sanitario; non a caso i farmaci più interessati da tale fenomeno sono quelli per l’obesità, la calvizie e il trattamento della DE. Per la DE si stima che il 67% dell’acquisto di farmaci senza ricetta avvenga proprio on-line e si calcola che in Europa fino a 2,5 milioni di uomini sono esposti a sildenafil contraffatto: analizzando l’uso dei prodotti contraffatti si evidenziano dosi inconsistenti di principio attivo, presenza di contaminanti (inclusi talco, vernici commerciali e inchiostro per stampa) e ingredienti alternativi potenzialmente pericolosi. I PDE5i contraffatti espongono a rischi diretti e indiretti, incluso quello di sfuggire al sistema sanitario e ai necessari controlli medici; appare pertanto fondamentale aumentare e coordinare a livello mondiale le azioni di contrasto a tale fenomeno.
Conclusione
Per quanto riguarda le prove di efficacia dei PDE5-i vi è ormai una consolidata letteratura a supporto: queste molecole hanno dimostrato, rispetto al placebo, di migliorare la funzione erettile (indagata con diversi questionari tra cui il famoso International Index of Erectile Function, IIEF, costituito da 15-items e con un punteggio da 0 a 30) e la perfomance sessuale (valutata mediante le domande 2 e 3 del Sexual Encounter Profile, SEP, un vero e proprio diario sulle esperienze sessuali del paziente).
Bibliografia
(1) Jannini EA, Droupy S. Needs and Expectations of Patients with Erectile Dysfunction: An Update on Pharmacological Innovations in Phosphodiesterase Type 5 Inhibition with Focus on Sildenafil. Sex Med 2019; 7:1-10.
(2) Goldstein I McCullogh AR, Jones LA, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety and efficacy of avanafil in subjects whit erectile dysfunction. J Sex Med. 2012;9:122-1133
Autori
Giuseppe Maiolino1, Andrea Boni2
1Specializzando I anno Clinica Urologica Università degli Studi di Perugia
2Urologo e Andrologo presso la S.C. Inter-aziendale di Clinica Urologica (Perugia-Terni). Responsabile della Sezione di Urodinamica ed Urologia Funzionale e del Servizio di Riabilitazione del Pavimento Pelvico e delle Disfunzioni Sessuali
